Metylmalonsyre, vitamin B12, nyrefunksjon og risiko for dødelighet av alle årsaker i befolkningen generelt:

10.12.2020

Resultater fra den potensielle Lifelines-MINUTHE studien Ineke J. Riphagen, Isidor Minović, Dion Groothof, Adrian Post, Manfred L. Eggersdorfer

Publisert første gang 10.12.2020

Abstrakt Bakgrunn Metylmalonsyre (MMA) er best kjent for sin bruk som en funksjonell markør for vitamin B12mangel. Imidlertid avhenger MMA-konsentrasjonen ikke bare av tilstrekkelig vitamin B12-status, men forholder seg også til nyrefunksjon og endogen produksjon av propionsyre. Derfor, rettet vi  fokus mot å undersøke i hvilken grad variasjon i MMA-nivåer er forklart med vitamin B12 og eGFR og om MMA-nivåer er assosiert med dødelighet hvis vitamin B12 og eGFR er tatt i betraktning.

Metoder 

Totalt 1533 individer (i alderen 60-75 år, 50% menn) ble inkludert fra LifelinesCohort and Biobank Study. Enkeltpersoner ble inkludert mellom 2006 og 2013, og totalsummenoppfølgingstiden var 8,5 år.ResultaterMedian [IQR] alder av studiepopulasjonen var 65 [62-69] år, 50% var mann. Ved baseline,median MMA-konsentrasjon var 170 [138-216] nmol / L, vitamin B12 290 [224-362] pmol / L,og eGFR 84 [74-91] ml / min / 1,73 m2. Logg vitamin B12, logg eGFR, alder og kjønn varsignifikant assosiert med log MMA i multivariable lineære regresjonsanalyser (modell R = 0,22).

 Etter en total oppfølgingstid på 8,5 år hadde 72 personer død. Logg MMA-nivåervar signifikant assosiert med dødelighet (hazard ratio [HR] 1,67 [95% KI 1,25-2,22], P  < 0,001). 

Videre fant vi en betydelig interaksjon mellom MMA og eGFR med hensyn tildødelighet ( s <0,001).Konklusjoner

Bare 22% av variasjonen i MMA-nivåer ble forklart av vitamin B12, eGFR, alder og kjønn,som indikerer at en stor del av variasjonen i MMA-nivåer kan tilskrives andre faktorer (f.eks.katabolisme, diettkomponenter eller tarmmikrobiell produksjon).

Høyere MMA-nivåer erassosiert med økt risiko for dødelighet, uavhengig av vitamin B12, eGFR og kjønn.Denne assosiasjonen var mer uttalt hos personer med nedsatt nyrefunksjon.

Link

Diskusjon 

I denne studien fant vi at vitamin B12 og eGFR var signifikant assosiert med MMA nivåer. Imidlertid ble bare 22% av variasjonen i MMA-verdier forklart med vitamin B12, eGFR, alder og kjønn, noe som indikerer at en stor del av variasjonen i MMA-nivåer kan tilskrives andre faktorer enn vitamin B12 og eGFR. Videre, så langt vi vet, er vi det den første som demonstrerte at forhøyede MMA-nivåer er assosiert med økt risiko for dødelighet. Vi fant en betydelig interaksjon mellom MMA og eGFR i forhold til dødelighet, noe som indikerer at denne forbindelsen var mer uttalt hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Disse funnene er av spesiell interesse siden MMA er potensielt modifiserbar markør, ikke bare gjennom farmakologisk inngrep, men også gjennom kostholdintervensjoner, og kan derfor være et viktig verktøy for å lede forbedring av helsen og lang levetid i befolkningen generelt. I denne studien undersøkte vi tverrsnitts av vitamin B12 og eGFR med MMA. I tråd med tidligere studier [ 2 , 3 , 4 ] fant vi at MMA-nivåer er assosiert medvitamin B12 og eGFR og at MMA-nivåene er høyest hos pasienter med en kombinasjon av lave vitamin B12- nivåer og nedsatt nyrefunksjon. Imidlertid fant vi at bare 22% av variasjoneni sirkulerende MMA-konsentrasjon ble forklart av vitamin B12, eGFR, alder, kjønn og SES.Dette funnet er i tråd med en tidligere studie fra Vogiatzoglou et al. som demonstrerte det16% av variasjonen i MMA ble forklart av vitamin B12, plasmakreatinin og kjønn [ 2 ].Videre har Vogiatzoglou et al. kunne heller ikke identifisere andre faktorer enn alder, plasmakreatinin, vitamin B12 og kjønn som vesentlig påvirket plasma MMA [ 2 ]. Tillegge tav antropometriske tiltak, livsstil og kostholdsfaktorer (dvs. kostinntak av matvarerslik som kjøtt og fisk) bidro ikke vesentlig til den forklarte variasjonen av MMA ( R  = 0,167) [ 2 ].Som tidligere nevnt er MMA et mellomprodukt i metabolismen av PA [ 5 , 6 ]. Hovedkildenav PA er katabolisme av aminosyrene valin, isoleucin, metionin og treonin, ogandre veier inkludert katabolisme av oddekjede fettsyrer og kolesterol sidekjeder [ 11 ].Videre produseres PA også ved anaerob gjæring av karbohydrater og annetforbindelser i tarmen, hvorfra den absorberes i portalsirkulasjonen [ 11 , 12 ].Selv om det er store individuelle variasjoner i PA-produksjon fra forskjellige kilder, er de stabileisotopstudier på pasienter med propionsyre og metylmalonsyreemi indikerer atomtrent 50% av PA-produksjonen stammer fra aminosyrekatabolisme, 25% fraanaerob gjæring i tarmen, og 25% fra katabolisme av oddekjede fettsyrer [ 11 , 13 ,14 ]. Dermed variasjon i plasma MMA-konsentrasjoner i fravær av vitamin B12-mangeleller nedsatt nyrefunksjon kan også skyldes økt produksjon av PA og dets metabolitter ellerredusert renal clearance derav. Det er viktig at så langt vi vet er denne studien den første som demonstrerer det forhøyede MMA-nivåer er forbundet med økt risiko for dødelighet av alle årsaker. Videre fant vi u tat denne assosiasjonen var mer uttalt hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Sidenden nåværende studien er en observasjonsstudie, og ikke en mekanistisk, studie, kan vi bare spekulere imulige underliggende patofysiologiske mekanismer for denne assosiasjonen. Først forhøyet MMA kan være en markør for unormal tarm mikrobiota, spesielt høy PA-bakterier. Det er kjent atkronisk nyresykdom (CKD) i seg selv, sammen med CKD-relaterte endringer i kosthold og medisiner, kan indusere endringer i både tarmens sammensetning og metabolske aktivitetmikrobiota [ 15 ]. Disse CKD-relaterte endringene i mikrobiota kan også påvirke metabolsk ogkardiovaskulær helse ved utskillelse av metabolitter som favoriserer insulinresistens, fedme,endotel dysfunksjon, og kardiovaskulær aldring [ 15 ], noe som kan forklare den øktedødelighetsrisiko hos personer med nedsatt nyrefunksjon. I tillegg, siden en stor del av PA produksjonen er avledet fra katabolisme av aminosyrer og oddekjede fettsyrer [ 11 , 13 , 14 ],katabolisme relatert til kroniske sykdommer kan også være en mulig underliggende mekanisme [ 16 ]. Det erkjent at katabolisme er relatert til økt sykdoms- og dødelighetsrisiko i CKD [ 17 ,18 ], som også kan være en mulig forklaring på den sterkt økte dødelighetsrisikoen iindivider med nedsatt nyrefunksjon. I sekundære analyser fant vi at interaksjonenmellom MMA og eGFR med hensyn til dødelighet ble parallellert med en lignende, om enn mindresterk interaksjon mellom plasma totalt homocystein og eGFR med hensyn til dødelighet,noe som tyder på parallellitet i mekanismer som ligger til grunn for potensielle assosiasjoner av MMA og plasma totalt homocystein med hensyn til dødelighet.Noen begrensninger i denne studien må tas opp. For det første, gitt utilgjengeligheten avPA-målinger klarte vi ikke å undersøke sammenhengen mellom MMA og PAnivåer. Ytterligere studier er nødvendig for å undersøke sammenhengen mellom MMA og PA ogandre potensielle faktorer som påvirker MMA-nivåer. For det andre, gitt den observasjonelle naturen til dettestudie, er det umulig å trekke en klar konklusjon om kausaliteten til assosiasjonen av MMA med dødelighet. I tillegg, gitt den observasjonsmessige naturen, kan vi bare spekulere ipotensielle patofysiologiske veier. Det er behov for ytterligere studier for å undersøke omsammenhengen mellom MMA og dødelighet er årsakssammenheng og for å gi mer innsikt iunderliggende patofysiologiske veier, spesielt hos personer med kronisk nyresykdom.For det tredje hadde vi ingen data tilgjengelig om dødsårsaken. Det har blitt antydet atmekanistisk sammenheng mellom vitamin B12 og MMA kan forstyrres hos pasienter medavanserte stadier av ondartet sykdom [ 19 , 20 ]. Selv om vi ekskluderte fag med kjenteondartet sykdom ved baseline, gjenværende forvirring av tidligere ukjent ondartetsykdom som bidrar til for tidlig død under oppfølging er fortsatt en mulighet. En betydeligstyrken i denne studien er at den er den første som undersøker den potensielle foreningen av MMAnivåer med dødelighet. Ytterligere styrker er den potensielle studiedesignen, det store utvalgetstørrelse, tilgjengelighet av MMA-målinger og oppfølgingsdata om dødelighet.

Konklusjoner

Avslutningsvis fant vi at vitamin B12 og eGFR var signifikant assosiert med MMAnivåer, men forklarte bare en liten del (dvs. 22%) av variasjonen i MMA-verdier. I tillegg,Vi fant at høyere MMA-nivåer uavhengig er forbundet med økt risiko fordødelighet i en generell befolkningskull. Videre fant vi en betydelig interaksjonmellom MMA, eGFR og dødelighet, noe som indikerer at denne forbindelsen var mer uttalt i individer med nedsatt nyrefunksjon.