Lustgas kan utlösa kobalaminbrist Vitamin B12 enkelt och billigt motmedel

Lustgas kan ge neurologiska och hematologiska störningar på grund av dess benägenhet att komplexbindas till kobolt(I) i metioninsyntasets kofaktor metylkobalamin. Detta leder till ir- reversibel oxidation av kofak-torn och inaktivering av enzy-met. Bildning av aktivt enzym kräver nysyntes av enzympro- tein och tillgång till kobalami- ner (vitamin B12).

Patienter som har låga eller marginella kobalamindepåer - vanligt hos äldre - löper risk för centralnervösa och perifera neurologiska symtom om de ut- sätts för lustgasanestesi. Detta skulle kunna motverkas genom behandling med vitamin B12 i god tid före operationen. Behandlingen, som är enkel och billig, bör ges till patienter som löper stor risk att utveckla ko- balaminbrist.

I Läkartidningen framhålls att risken för perifera nervskador i sam- band med anestesi och operation sannolikt är undervärderad [1].

 Det finns an- ledning att även framhålla den påverkan som lustgas - vid anestesi eller miss-bruk - har på omsättningen av vitamin B12.

Megaloblastiska förändringar konstaterades för 60 år sedan År 1956 beskrevs från Blegdamhos-

pitalet i Köpenhamn att långvarig lust- gasanestesi, dvs under fem till sex dygn eller mer, kunde inducera en svår ben- märgshämning hos patienter som be- handlades för tetanus. Den laboratoriemässiga bilden liknade den vid pernici-ös anemi [2].

Under de följande åren gjordes en rad djurexperimentella studier som bekräftade att lustgas kan påverka benmärgen.

Lustgasanestesi under koronar by-pass-kirurgi visades i slutet av 1970-ta- let kunna leda till en megaloblastisk hematopoes och abnormt deoxyuridin-suppressionstest, talande för påverkan på vitamin B12-beroende system. Nor-malisering av tymidinsyntesen skedde när vitamin B12 tillsattes mediet vid denna undersökning [3].

Neurologiska effekter
kända sedan 40 år tillbaka Neurologisk påverkan av lustgas be-

skrevs samtidigt av två grupper i slutet av 1970-talet [4-6]. Det rörde sig här om sammanlagt 16 patienter, vilka missbrukat lustgas. Likheten i symto matologi med kobalaminbrist fram-hölls; två patienter visade sig också ha låga koncentrationer av kobalaminer i serum.

Ytterligare fall av neurologisk på- verkan efter missbruk av lustgas har be-skrivits [7-11].

För 30 år sedan
fann man nervskador
Schilling beskrev 1986 två fall av

neurologiska symtom som debuterat ef-ter lustgasanestesi [12]. Neurologiska skador, som ibland blir bestående trots behandling med vitamin B12, kan alltså ses hos lustgasexponerade patienter med låga kobalamindepåer även om ex- poneringstiden är kort, någon eller några timmar.

Tabell I redovisar beskrivna fall hos vilka kobalaminbrist kunde påvisas el- ler var sannolik [12-24].

En patient var vegetarian sedan tio år tillbaka. Av de övriga 14 patienterna hade nio sannolik eller säkerställd atro-fisk gastrit, varav en hade vegetarisk kost som en sannolikt bidragande fak- tor. Två patienter hade Mb Crohn re-spektive hade genomgått ileumresek-tion, medan det i två fall inte fastställdes något sjukdomstillstånd med risk för kobalaminbrist. En ung patient hade ex-ponerats dagligen för lustgas på grund av ortopediska åtgärder för multipla frakturer.

Lustgas påverkar metyl-kobalaminberoende enzym
År 1978 visade Deacon och medar
betare att enzymet metioninsyntas (N5- metyltetrahydrofolat - homocystein- metyltransferas, EC 2.1.1.13) inaktive- ras av lustgas [25]. Detta enzym har me- tylkobalamin som koenzym (Figur 1).

Allen-gruppen i Denver, Colorado, visade 1981 att lustgas har en rad effek-ter på leverenzymet, också i ett djurex- perimentellt arbete. Snabb hämning sågs av metioninsyntas, liksom för- trängning av dess koenzym, omvand- ling av koenzymet till inaktiva kobal- aminanaloger, långsam utveckling av kobalaminbrist och långsamt uppträ-dande sänkning av aktiviteten av metyl-malonyl koenzym A-mutas (EC 5.4.99.2) [26]. Den senare påverkan le- der till förhöjd koncentration av metyl- malonat i blodplasma och urin.

Hämningen av metioninsyntas (Fi- gur 1) leder till förhöjda koncentratio- ner av homocystein i vävnad och blod- plasma samt minskad tillgång till me- tionin.

Mekanismerna för inaktivering av såväl kofaktor som enzymet metionin- syntas är sannolikt följande:

Lustgas, N2O, kan komplexbindas

Tillstånd förknippade
med ökad risk för utveckling av brist på vitamin B12

Nedsatt födotillförsel

Vegandiet

Nedsatt absorption från tarmkanalen

Kronisk atrofisk gastrit
Långvarig behandling med syra- reducerande medel
Inflammatorisk tarmsjukdom (celi- aki, dermatitis herpetiformis, Mb Crohn-ileit)
Operativa ingrepp i mag-tarmkana- len (gastrektomi, tarmresektion)

Ökad förbrukning i tarmen

Inälvsmask Bakteriell överväxt

till joner av övergångsmetaller och oxi- dera de reducerade formerna av dem. Exempel är komplex av kobolt(I)jon - som i metylkobalamin - vilka av lustgas kan oxideras till kobolt(II)jon [27-29]. I samband med denna reaktion anses re- aktiva fria radikaler frisättas [30]. Des- sa inaktiverar irreversibelt närliggande enzymprotein [31].

För att ny enzymaktivitet skall kun-na erhållas krävs nysyntes av enzym- protein och tillgång till metylkobal- amin. Effekten av lustgas blir således att en del av kobalamindepåerna destrueras och utvecklingen av kobalaminbrist ac- celereras hos individer med låga depå- er. När metioninsyntasaktiviteten blir för låg minskar tillgången till S-adeno- sylmetionin, vilket möjligen ligger bak- om nervskadorna (minskad myelinsyn- tes, defekta metyleringsreaktioner?). Skadorna i det centrala nervsystemet kan bli irreversibla.

Vilka patienter utvecklar vitamin B12-brist genom lustgas? Risken för uppkomst av biologiska

effekter som följd av lustgasens påver- kan på vitamin B12 varierar med expo- neringstidens längd [32, 33] och kobal- amindepåernas storlek [34, 35]. Hos personer med normala depåer ses inga kliniska effekter efter bara enstaka tim- mars exponering. Kortvarig metabol påverkan kan emellertid ses på ben- märgsceller tagna efter exponerings- tider på mindre än två timmar [36].

Det förefaller rimligt att anta att risk för skada föreligger framför allt hos pa- tienter med manifest kobalaminbrist, men att risk finns även hos patienter med marginellt låga depåer. I första hand rör det sig om kronisk atrofisk gastrit och celiaki, vilka är de vanligas- te orsakerna till kobalaminbrist hos tidi- gare friska patienter med normal diet [37-39]. Man bör vara medveten om

den ökade risken för autoimmun atro- fisk gastrit hos patienter med autoim- mun endokrin sjukdom [40] eller Heli- cobacter pylori-infektion [41, 42].

Hänsyn bör också tas till en rad and- ra tillstånd behäftade med risk för koba- laminbrist (se separat ruta) [38, 39]. Pa- tienter som får en adekvat kobalamin- behandling för perniciös anemi torde inte löpa större risk än friska för skada efter lustgas. Det är emellertid en öppen fråga huruvida den ökade mängden fritt vitamin B12 ger upphov till skadliga mängder metabolt inaktiva, men toxis- ka, kobalaminanaloger [26]. Man bör därför sannolikt undvika överdosering.

Patienter med neutropeni löper en eventuellt ökad risk för påverkan av lustgas [43].

Nervskada efter
lustgas bör utredas
Patienter som erhållit lustgasaneste-

si och som efter operationen företett symtom eller tecken förenliga med ko- balaminbrist bör således utredas snarast med avseende på sådan brist. Det före- faller också vara lämpligt att utreda pa- tienter som tidigare reagerat med psy- kosliknande syndrom, depression och/eller tecken till nervskada efter operation eller annan medicinsk åtgärd där lustgas använts som anestesimedel [Jørn Schneede, Bergen, pers medd, 1999].

Särskilt intresse i detta sammanhang ådrar sig de individer med låga eller marginella folatdepåer som har defekt metylentetrahydrofolatreduktas (EC 1.5.1.20), dvs det enzym som katalyse- rar biosyntesen av metyltetrahydrofo- lat, kosubstratet för metioninsyntas. Homozygoti för en genetisk variant med sänkt aktivitet och känslighet för värmeinaktivering förekommer nämli- gen hos ca 10 procent av befolkningen.

Hälsoriskerna för personal som ar-

betar med lustgas har påpekats, framför allt risken för fosterskador [32, 44-47].

Kliniska studier

Både kliniska studier och experi- mentella undersökningar bedrivs, fram- för allt vid Bergens universitet [33, 45, 48-50; Riedel och medarbetare, opubl data]. Mätning av homocystein i plasma förefaller vara en adekvat metod för att följa effekten av lustgas på kobalamin- omsättningen hos människa, vilket vi- sats även från annat håll [51].

Kan lustgasutlöst
skada förhindras?
Två principiellt skilda möjligheter

diskuteras i litteraturen:
1. Tillförsel av vitamin B12, antingen

i god tid (dagar, veckor) före operatio- nen eller omedelbart före operationen. I det senare fallet har man dock påpekat risken för bildning av kobalaminanalo- ger, vilka eventuellt hämmar kobala- minberoende system [26].

2. Temporär hämning av metionin- syntasets katalytiska aktivitet genom tillförsel av metionin före operationen [48, 49, 52]. Metionintillförsel kan ock- så korrigera metioninbrist som följd av enzymhämningen.

Det förefaller idag inte finnas andra rekommendationer än att ge äldre pati- enter vitamin B12-tabletter [53].

Förutom lustgas, N2O, kan även kvä- veoxid, NO, bilda komplex med koba- laminer, eventuellt resulterande i oxida- tion av koboltjonen. Det har spekulerats över möjligheten att vävnadernas kvä- veoxidhalt påverkas av komplexbild- ning till kobalaminer [54], liksom att även kväveoxid kan påverka metionin- syntas [55].

Det är också möjligt att lokalt höga halter av kväveoxid i immunmedierat inflammerad vävnad, exempelvis i tunntarmen vid celiaki, skulle kunna påverka kobalamintillgängligheten för resorption från tarmen. Detta vore i så fall en intressant hypotes rörande en uppkomstmekanism för kobalaminbrist vid denna tarmsjukdom.

Sammanfattning

Lustgasanestesi kan utlösa neurolo- giska skador och hematologisk påver- kan som följd av inaktivering av den metyltetrahydrofolatberoende trans- metyleringen av homocystein till me- tionin. De neurologiska skadorna går som regel tillbaka under behandling med vitamin B12, dock inte alltid full- ständigt.

Risken för skada ökar med ex- poneringstidens längd och inverst med kobalamindepåernas storlek. Normali- sering kräver nysyntes av enzymprotein och tillgång till metylkobalamin

hållande till antal patienter som erhållit lustgasanestesi, men man kan inte ute- sluta möjligheten av ett stort mörkertal. Det finns alltså anledning att inför lust- gasanestesi överväga profylaktisk B12- behandling av patienter som är i riskzo- nen för utveckling av kobalaminbrist.

Referenser

  1. Räf L, Netz P. Hur undvika att patienten ska- das i samband med operationen? Periopera- tiva nervskador sannolikt underrapportera- de. Läkartidningen 1999; 96: 1951-8.

  2. Lassen HCA, Henriksen E, Neukirch F, Sund Kristensen H. Treatment of tetanus. Severe bone-marrow depression after pro- longed nitrous-oxide anesthesia. Lancet 1956; 1: 527-30.

12. Schilling RF. Is nitrous oxide a dangerous anesthetic for vitamin B12-deficient sub- jects? JAMA 1986; 255: 1605-6.

38. Lindgren A. On the diagnosis of cobalamin malabsorption. With special reference to the identification of patients in whom substitu- tion treatment is warranted [dissertation]. Göteborg: Göteborgs universitet 1998: 1- 71.

39.Lindstedt G, Burman P, Lindgren A, Pers- son L, Rasmussen K, Schneede J et al. Sym- posierapport "Hur ska vi utreda vitamin B12- -brist?". Klinisk Kemi i Norden 1998; 10(2): 54-8.

45.Guttormsen AB, Refsum H, Ueland PM. The interaction between nitrous oxide and cobalamin. Biochemical effects and clinical consequences. Acta Anaesthesiol Scand 1994; 38: 753-6.

En fullständig referensförteckning kan er- hållas från Göran Lindstedt, Avdelningen för klinisk kemi och transfusionsmedicin, Sahl- grenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg (fax 031-41 8994).