Kopi av Henvendelse  til MD, PhD, associate Professor Jørn Schneede angående "B12-regnskapet" 1

29.01.2022


Jörn Schneede

MD, PhD, associate Professor at Umeå University Hospital

Hei

På vegne av B12-Foreningen i Norge henvender vi oss til deg med noen spørsmål vi håper du har anledning til å orientere oss om. Viser til din redegjørelse på et diskusjonsforum ang. «B12-regnskapet».

https://www.b12-foreningen.no/l/b12-opptaket/?


  • Etter en injeksjon på 1 mg Hydroxocobalamin så vil verdien på B12 målt i serum ofte være høy, > 1450 pmol/L. Hvor lenge verdien forblir høy varierer fra person til person. Vi har forstått det slik at graden av B12-mangel kan defineres ut fra hvor mye, og hvor fort man faller i verdi, og at dersom man forblir høy over lang tid, så er det ikke sikkert at man har mangel. Hva defineres som et stort fall?
  • Hva kan man normalt forvente at verdien (pmol/L) vil ligge på etter 2 uker, 4 uker, og eventuelt 3 måneder etter en injeksjon?
  • Kroppens evne til å retinere B12 er begrenset.
  • Kan mengde tilgjengelige bindingsproteiner ha noe med dette å gjøre?
  • Blant annet ser vi at du har en kommentar som går ut på at 10 dager etter en injeksjon med 5 mg B12 så er det kun 450 µg igjen i kroppen. Altså bare 9%. Dvs at man kun har ca 90 µg igjen, 10 dager etter en injeksjon på 1 mg.
  • Hvordan er dette regnet ut?
  • En blodprøve vil som regel vise høye verdier også 10 dager etter en injeksjon, riktignok målt i pmol/L.
  • Hvor mye utgjør 100 µg i pmol/L?
  • Det oppgis at 500 pg/dl tilsvarer 369 pmol/L. Det stemmer med MW til B12 som er på 1355,37 og med omregningsfaktor på 0,7378.
  • Hvordan har du beregnet at man sitter igjen med 450 µg av 5 mg etter 10 dager? Er mengden liter blod tatt med i regnestykket?
  • Vi betviler på ingen måte at dette stemmer, men vi er nysgjerrige på hvordan mengden B12 målt i µg eller mg reduseres så mye etter kort tid, samtidig som verdien pmol/L målt i serum kan forholde seg høy.
  • Gjennom henvendelser fra medlemmer så ser vi at noen faller fortere i verdi enn andre (pmol/L).
  • Betyr det at utskillelsen via urin er ulik fra person til person, og at faktoren ikke er konstant?
  • Kan mengden transkobalamin, haptokorrin og albumin ha noe å si?
  • Kan kvaliteten på bindingen mellom B12 og transkobalamin II ha noe å si?
  • Mange av våre medlemmer hevder å måtte ha langt hyppigere injeksjoner enn hver tredje måned grunnet tilbakefall av symptomer. Da er det snakk om nevrologiske plager.

Vi har ikke klart å finne vitenskapelige artikler som sier noe om hvorfor akkurat dette intervallet på hver tredje måned har blitt standardisert. Bortsett fra at det på 60-tallet ble det gitt injeksjoner 1 gang i måneden. På 70-tallet gikk man over til annen hver måned, og i 1984 kom anbefalingen om hver tredje måned.

Vet du noe om hvorfor dette har blitt gjennomført, eventuelt hvilke parametre som er lagt til grunn? Er det mengde serum B12 som måles etter 3 måneder eller har også kliniske symptomer blitt vektlagt?

På forhånd takk for svar.

Mvh

B12-Foreningen 

B12-Foreningen🩸

styret@b12-foreningen.no

Link til hjemmesiden: www.b12-foreningen.no

Vi fikk raskt svar og han svarte inn i mailen:

👉🏼 Hei

På vegne av B12-Foreningen i Norge henvender vi oss til deg med noen spørsmål vi håper du har anledning til å orientere oss om. Viser til din redegjørelse på et diskusjonsforum ang. «B12-regnskapet». https://www.nora.heime.net/thyroidpage_b_12.htm

  • Etter en injeksjon på 1 mg Hydroxocobalamin så vil verdien på B12 målt i serum ofte være høy, > 1450 pmol/L. Hvor lenge verdien forblir høy varierer fra person til person. Vi har forstått det slik at graden av B12-mangel kan defineres ut fra hvor mye, og hvor fort man faller i verdi, og at dersom man forblir høy over lang tid, så er det ikke sikkert at man har mangel. Hva defineres som et stort fall?

Vi prater normalt om halveringstider, dvs. tiden det tar for B12-konsentrasjonen å halveres i forhold til utgangsnivå, altså fra t. eks. 1000 till 500 till 250 till 125. Den tiden er ofte konstant. For cyanocobalamin er halveringstiden c:a 5 dager. Hvor fort B12 faller er også avhengig av hvor stor dosen er. Gir man kjempedoser kan konsentrasjonen falle mye fortere. Det skyldes at B12 bindes mot transportproteiner som holder B12 tilbake i blod. Vanlige B12-preparater som cyanokobalamin har to transportproteiner, R-binder och TC-II. Gir man høye doser mettes disse transportproteiner og overskudd av B12 utskilles gjennom nyrene. Økende doser gir kortere halveringstider i blod. Hydroxycobalamin har den fordelen att den i tillegg kan bindes til albumin som transportprotein som har mye høyere transportkapasitet. Derfor kan hydroxocobalamin holdes bedre og lengre tilbake i blod. En annen sak er halveringstiden av B12 inne i levercellene. Der er B12 beskyttet mot eliminasjon gjennom nyrene og bundet mot bindningsproteiner i cellen. Halveringstid av lagrings-B12 i levercellene er ca. 12 måneder.

  • 👉🏼Hva kan man normalt forvente at verdien (pmol/L) vil ligge på etter 2 uker, 4 uker, og eventuelt 3 måneder etter en injeksjon?

✅ Det er avhengig av dosen man gir, i begynnelsen går det fort, men kommer man i et konsentrasjonsområde som ligger innenfor transportkapasiteten til bindingsproteinene går det betydelig langsommere. «Normale» doseringsintervaller for cyanocobalamin er 1-3 måneder.

2000-1000-500-250-125: Her har det gått 4 halveringstider a 5-6 dager, altså knapp en måned.

Har man lager i levern kvar så bidrar levern også

  • 👉🏼Kroppens evne til å retinere B12 er begrenset.
  • Kan mengde tilgjengelige bindingsproteiner ha noe med dette å gjøre?

✅ Eksakt! Ubundet B12 forsvinner til stor del i urin. Som nevnt ovenfor, så har hydroxocobalamin fordelen at det også kan binde til albumin og retineres derfor bedre enn cyano- eller metylcobalamin.

  • 👉🏼Blant annet ser vi at du har en kommentar som går ut på at 10 dager etter en injeksjon med 5 mg B12 så er det kun 450 µg igjen i kroppen. Altså bare 9%. Dvs at man kun har ca 90 µg igjen, 10 dager etter en injeksjon på 1 mg.
  • Hvordan er dette regnet ut?

✅ Det er ekstremdoser som gis i forbindelse med cyanidforgiftning. Her forsvinner det meste i urin, eller omvandles fra hydroxo till cyanocobalamin, som er jo målet med behandlingen. Jeg tror at jeg refererer til en publikasjon, der halveringstiden viste seg være ennå kortere:

Pharmacokinetics of hydroxocobalamin in smoke inhalation victims

P Houeto 1, S W Borron, P Sandouk, M Imbert, P Levillain, F J Baud

Affiliations expand

  • PMID: 8699553

Abstract

Objective: Hydroxocobalamin has been proposed as a cyanide antidote. Little is known, however, about its pharmacokinetics in human cyanide poisoning.

Methods: We prospectively studied the pharmacokinetics of hydroxocobalamin in 11 smoke inhalation victims of whom all but one had objective evidence of cyanide exposure. Serum hydroxocobalamin levels were followed from just before drug administration to six days after a single 5 g dose of hydroxocobalamin.

Results: The results (mean +/- standard error) suggest a two compartment model. Distribution half-life is on the order of 1.86 +/- 0.34 h and the elimination half-life 26.2 +/- 2.7 h. The apparent volume of distribution is 0.45 +/- 0.03 L/kg. Renal and total body clearance are 0.31 +/- 0.06 and 0.83 +/- 0.07 L/h, respectively.

Conclusion: The apparent volume of distribution suggests a predominantly extracellular partitioning of the antidote, even in the presence of cyanide, an important factor in terms of its antidotal effect. Hydroxocobalamin's elimination half-life in these cyanide-exposed patients far exceeds those found in previous studies of dogs and minimally-exposed humans. If confirmed, this half-life suggests that a single dose of hydroxocobalamin, sufficiently large enough to bind the cyanide present, should be adequate.

  • 👉🏼En blodprøve vil som regel vise høye verdier også 10 dager etter en injeksjon, riktignok målt i pmol/L.
  • 👉🏼Hvor mye utgjør 100 µg i pmol/L?

✅ En konsentrasjon (pmol/L) kan regnes ut gjennom å dele dosen (100 µg) med fordelnings-volumen. En vuxen person har en fordelningsvolum på ca. 25-50 l. 100 µg/25-50l = 2-4 µg/L.

Det forutsetter att alt kobalamin absorberes med en gang. Etter intramuskulær injeksjon går

B12 gradvis over til blodet og man får lavere konsentrasjoner men som holder seg under lengre tid. Nedan ser man gjennomsnittskonsentrasjoner etter 1 mg intramuskulær hydroxocobalamin.

  • 👉🏼Det oppgis at 500 pg/dl tilsvarer 369 pmol/L. Det stemmer med MW til B12 som er på 1355,37 og med omregningsfaktor på 0,7378.
  • 👉🏼Hvordan har du beregnet at man sitter igjen med 450 µg av 5 mg etter 10 dager? Er mengden liter blod tatt med i regnestykket?
  • ✅ Som sagt tror jeg at jeg den gangen refererte til en publikasjon. Det er lenge siden.
  • 👉🏼Vi betviler på ingen måte at dette stemmer, men vi er nysgjerrige på hvordan mengden B12 målt i µg eller mg reduseres så mye etter kort tid, samtidig som verdien pmol/L målt i serum kan forholde seg høy.

✅ B12 har en høy molekylvikt, 1355 g/mol, eller 1355 mg/mmol, eller 1,3 mg/µmol, eller 1,3 µg/nmol, eller 1,3 µg/1000 pmol/L. Picomolare konsentrasjoner er ekstrem lave konsentrasjoner!

  • 👉🏼Gjennom henvendelser fra medlemmer så ser vi at noen faller fortere i verdi enn andre (pmol/L).
  • 👉🏼Betyr det at utskillelsen via urin er ulik fra person til person, og at faktoren ikke er konstant?

✅ Det finns en viss re-absorpsjon av filtrert B12, men kapasiteten er begrenset og det finns genetiske variasjoner.

  • 👉🏼Kan mengden transkobalamin, haptokorrin og albumin ha noe å si?

✅ Ja, som jeg beskrev ovenfor.

  • 👉🏼Kan kvaliteten på bindingen mellom B12 og transkobalamin II ha noe å si?

✅ Ja, det finns genetiske varianter både for TC-II og reseptorer for bindingsproteiner.

  • 👉🏼Mange av våre medlemmer hevder å måtte ha langt hyppigere injeksjoner enn hver tredje måned grunnet tilbakefall av symptomer. Da er det snakk om nevrologiske plager.

Vi har ikke klart å finne vitenskapelige artikler som sier noe om hvorfor akkurat dette intervallet på hver tredje måned har blitt standardisert. Bortsett fra at det på 60-tallet ble det gitt injeksjoner 1 gang i måneden. På 70-tallet gikk man over til annen hver måned, og i 1984 kom anbefalingen om hver tredje måned.

Vet du noe om hvorfor dette har blitt gjennomført, eventuelt hvilke parametre som er lagt til grunn? Er det mengde serum B12 som måles etter 3 måneder eller har også kliniske symptomer blitt vektlagt?

✅ Det er ennå mer komplisert med overgang av B12 til CNS. Visse individer kan behøve en større konsentrasjonsgradient mellom serum og CNS-væske for å oppnå tilstrekkelig store konsentrasjoner inn i hjernen. Det finns pasienter som foredrar metylcobalamin når CNS-symptomer dominerer. Egentlig skulle man behøve måle B12 i likvor (CNS-væske), men å ta frekvente prøver er ikke gangbar.

På forhånd takk for svar.

👉🏼Tusen takk for enormt rask respons, det setter vi STOR pris på.Hvordan vil du forklare at noen har behov for ukentlig injeksjoner med hydroksokobalamin i lang tid? Får de det, kan de fungere igjen.

Mvh
B12-Foreningen🩸

✅ Hej!
Jeg kan ikke ge et generelt svar på spørsmålet. Disse pasienter skulle behøves utredes nærmere om det kan finnes genetiske forklaringer.
I Danmark finns forskningsgrupper som ha gjort mye innen avvikelser på receptornivå (Cubilin, megalin) for transportproteiner (Moestrup, Veroust, Christensen).
Dessverre finns bare anekdotiske fallrapporter og ingen systematiske undersøkelser når det gjelder behandling med ultrahøye doser for CNS-symptomer, såvidt jeg vet.
Hilsen
Jørn