Jernmangelanemi – tolking av biokjemiske og hematologiske funn

10.05.2020

BAKGRUNN Jernmangel og jernmangelanemi er hyppige problemstillinger i både primær- og spesialisthelsetjenesten. Det er viktig å påvise jernmangel og utrede årsaksforhold, ettersom mangel kan være sekundært til alvorlig sykdom. Diagnosen jernmangel er i stor grad basert på biokjemiske og hematologiske laboratoriefunn, men det er ingen standardi- sering eller konsensus om tolkingen av slike funn.

KUNNSKAPSGRUNNLAG Vi har, ut fra våre kunnskaper om fagfeltet, foretatt et skjønns- messig utvalg av artikler funnet etter et ikke-systematisk søk i databasen PubMed.

RESULTATER Ferritinmåling er den viktigste analysen ved utredning av jernmangel, men det er ingen konsensus om beslutningsgrense. I Norge er det i dag vanlig å forholde seg
til et ferritinnivå på < 12-20 g/l, men på dette nivået er sensitiviteten for påvisning av jern- mangel svært lav. En rekke studier viser at hvis beslutningsgrensen økes til rundt 30 μg/l, er sensitiviteten betydelig høyere, med bare liten reduksjon i spesifisitet.

FORTOLKNING Ved utredning av jernmangel som årsak til anemi bør beslutningsgrensen for påvisning av jernmangel være høyere enn den som brukes i dag. 

Ferritinnivået øker ved betennelsestilstander og bør i praksis ses i sammenheng med CRP-nivået

Nivået av trans- ferrinreseptor i plasma øker ved jernmangel, uten å være påvirket av inflammasjon, og er derfor et godt supplement til ferritinmåling.

Måling av jern, transferrin og transferrinmet- ning gir lite tillegginformasjon ved utredning av jernmangel.

HOVEDBUDSKAP

  1. Måling av ferritinnivå er den viktigste analysen ved utredning av jernmangel
  2. Beslutningsgrensen for ferritinnivå bør økes fra det i Norge tradisjonelle 12-20 μg/l til 30-40 μg/l å bedre sensitiviteten for påvisning av jernmangel
  3. Måling av jern, transferrin og transferrinmetning gir lite tilleggsinformasjon
  4. Måling av transferrinreseptor er nyttig ved jernmangel med samtidig inflammasjon
  5. Om lag 15 % av norske kvinner i fertil alder lider av jernmangel (ferritinnivå < 12 μg/l  og 3 % har manifest jernmangelanemi (1). Hos norske barn er det påvist jernmangel- anemi hos 10 % av ettåringer (hemoglobin- nivå < 11 g/100 ml, ferritinnivå < 15 g/l) (2). Hos gravide er prevalensen av anemi på omkring 25 % (Hb < 11 g/100 ml) (3) i den vestlige verden, og over halvparten har jern- mangel (4).
  6. Jernmangel og jernmangelanemi er et uttrykk for underliggende sykdom - inntil det motsatte er bevist. Det kan være tilstander som gir nedsatt absorpsjon av jern eller økt tap i form av blødning. Det er viktig og nød- vendig å påvise årsaksforholdene. I denne artikkelen beskrives nytte og begrensninger ved ulike biokjemiske og hematologiske analyser ved påvisning av jernmangel.

Kunnskapsgrunnlag

Artikkelen er basert på et ikke-systematisk søk i databasen PubMed. Det er gjort et skjønnsmessig utvalg av artikler ut fra forfat- ternes kompetanse og erfaring innen feltet.

Kroppens jernomsetning

Med et tradisjonelt kosthold får kroppen til- ført ca. 10 mg jern daglig. Av dette absor- beres ca. 10 % i duodenum, avhengig av det aktuelle innhold av jern i kroppen (fig 1) (5). Jern transporteres i blod bundet til det lever- produserte plasmaproteinet transferrin, ho- vedsakelig til beinmargen, der jernet brukes til produksjon av hemoglobin, og til ulike cel-

lulære enzymsystemer, myoglobin og ulike jernlagre, bl.a. lever. I jernlagrene er jern bundet til ferritin. Ca. 70 % av kroppens jern- innhold er i beinmarg og erytrocytter, mens rundt 20 % finnes i jernlagrene. Det er ingen kjente reguleringsmekanismer for utskilling av jern gjennom tarm, urin og svette, og krop- pens totale jerninnhold er derfor i all hoved- sak regulert via jernopptak i tarmen.

Figur 2 gir en oversikt over reguleringen av jernopptaket gjennom tarmen. 

Jern i kosten finnes enten som hemjern eller ikkehemjern, og opptaket av hemjern er ikke regulert i samme grad som ikkehemjernopptaket. Det totale jerninnhold i kroppen er den viktigste faktoren som påvirker jernopptaket.

Mengden transferrinbundet jern registreres i leveren via en transferrinreseptor, som igjen påvirker ekspresjonen av humant hemokro- matoseprotein (HFE-protein) og andre pro- teiner. Disse igjen regulerer leverens produk-sjon av hepcidin, som påvirker aktiviteten til ferroportin. Det er vist at hepcidin har en nøkkelposisjon i reguleringen av jernstoffskiftet.

Utredning av anemi

Utredning av anemi generelt krever en grundig anamnese med vekt på tidsaspektet for utvikling av symptomer, kosthold, medikamentbruk (jerntilskudd, vitamintilskudd, antiflogistika), størrelse på menstruasjonsblødning, tidligere blødning i gastrointesti- naltractus og etnisk bakgrunn. Ved mistanke om jernmangel er det spesielt viktig å være seg bevisst at for voksne personer uten blød-ning og med normal absorpsjon i tarmen blir behovet for jern dekket gjennom et variert kosthold.

Jern resirkuleres i kroppen slik at daglig opptak og tap er på omkring 1 mg. En blød- ning på 50 ml innebærer et ekstratap på ca. 25 mg. Barn og ungdom i vekst, gravide og personer med ensidig kosthold eller lavt totalt energiinntak risikerer å utvikle jernmangel også uten at det foreligger blødning.

Inntaket av jern er relatert til det totale matinntaket. Et barn i vekst har bortimot samme behov for jern som en voksen mann, men spiser mindre og har betydelig større risiko for å få jernmangel enn voksne.

Utredningen for øvrig for å avdekke eventuell jernmangel som årsak til anemi er hovedsakelig basert på biokjemiske og hema- tologiske analyser.

Biokjemiske analyser

Ferritinmålinger

Plasma-ferritinnivået i er i utgangspunktet et godt mål på kroppens jernlagre, hvilket er godt dokumentert, ikke minst i den nå klas-siske systematiske oversiktsartikkelen til Guyatt og medarbeidere (6). Her ble det ved gjennomgang av 55 studier, selektert fra i alt 1 179 relevante referanser, funnet at ferritin- måling har klart best diagnostisk treffsikker- het for påvisning av jernmangel som årsak til anemi sammenliknet med andre hemato- logiske og biokjemiske analyser. I de aller fleste av de aktuelle studiene var jernmangel bekreftet ved jernfarging av beinmarg. ROC-analyse (receiver operating character-


istic) viste at areal under kurven (AUC) for ferritin var så høyt som 0,95. Til sammenlik- ning var AUC 0,74 og 0,76 for henholdsvis transferrinmetning og gjennomsnittlig celle- volum i de røde blodcellene (mean corpus- cular volume, MCV).

Nytten av ferritinmålinger er imidlertid begrenset, både på grunn av lav sensitivitet og fordi nivået stiger ved aktiv prosess og ved akutt leversykdom.

Lavt ferritinnivå er patognomonisk for reduserte eller tomme jernlagre (6, 7). Beslut- ningsgrensen for ferritinnivå ved påvisning av jernmangel som årsak til anemi er vanlig-vis satt i området rundt nedre referanse- grense, dvs. 15 - 25 ug/l, avhengig av analysemetode (8). I dette området er imidlertid sensitiviteten for å påvise jernmangel lav. Det er i en rekke studier vist at ved å bruke en høyere beslutningsgrense, dvs. i området 30 - 45 ug/l, stiger den positive prediksjons- verdien betydelig (9). Hos gravide med anemi i en populasjon med samtidig høy fore- komst av akutt eller kronisk sykdom økte ferritinnivåets sensitivitet fra 37,5 % ved en beslutningsgrense på 12 ug/l til 90 % ved en beslutningsgrense på  30 ug/l (7). Det ble observert en mindre reduksjon i spesifisitet - fra 93,7 % til 85,1 %.

På samme måte konkluderte Guyatt og medarbeidere med at under 40 ug/l vil lavere ferritinnivå tilsi desto større sannsynlighet for jernmangel, og at verdier over 40 ug/l i økende grad taler imot jernmangel (6). Hos friske gravide kan det imidlertid være vans- kelig å bruke ferritinnivået til å diagnostisere jernmangelanemi i 2. og 3. trimester. I en skandinavisk studie ble det vist at 90% av kvinnene har et ferritinnivå på < 25 ug/l og at 50 % har et nivå på < 12 ug/l i svangerskaps- uke 29 - 36 (10). Det antas at dette i stor grad skyldes en kombinasjon av fysiologisk hemodilusjon og det faktum at en stor andel av kroppens jern går med til økt erytopoese.

En økning av beslutningsgrensen for ferritin har kliniske konsekvenser, noe som er vist i en studie fra USA. På to sykehus endret man den da tilfeldige oppfølgingen av ferri- tinmålinger med beslutningsgrense i størrelsesorden 20 μg/l til en ny rutine hvor det hos alle pasienter med anemi og MCV < 95 fl ble rekvirert ferritinmåling. Alle pasienter med ferritinnivå < 45 ug/l ble endoskopert (11). Valget av beslutningsgrense var basert på tidligere publiserte data, som viste at pasien- ter med ferritinnivå < 45 μg/l og anemi har høy sannsynlighet for jernmangel, med en sensitivitet på 85 % og en spesifisitet på 92 % (6). For ferritinnivåer i områdene < 45 ug/l, 46-100 ug/l og > 100 ug/l ble det funnet en sannsynlighetsratio for jernman- gel på henholdsvis 11, 0,5 og 0,1.

Etter innføring av de nye rutinene ble det utført ferritinmålinger hos et økt antall pa-sienter med anemi. Det ble også utført endo-skopi hos flere, og det var patologiske funn i tarmen hos ca. 60% flere enn tidligere. Over halvparten av dem med jernmangelanemi av ukjent årsak har en eller annen form for gastrointestinal lesjon, og av disse er 10 - 15 % maligne (12). Den vanligste årsaken til jernmangelanemi hos voksne i industrialiserte land er nettopp blodtap, ofte kronisk småblødning fra gastrointestinal-tractus (13). Fallende ferritinnivå kan være første indikator på dette.

Ferritin er et akuttfaseprotein, og nivået stiger ved inflammasjon. Dette er et problem ved bruk av ferritinnivå som markør for krop-pens jerninnhold, fordi ferritinnivået dermed kan være normalt eller forhøyet hos pasienter med jernmangel. Det er derfor foreslått å øke terskelverdien for å mistenke jernmangel som årsak til anemi fra 30 - 40 ug/l til 70 - 200 μg/l når det foreligger tegn til aktiv prosess. CRP-måling kan være et hjelpemid-del til å vurdere tilstedeværelse av inflamma-sjon (11, 14).

Transferrinreseptor

Ferritinmålinger avspeiler kroppens lagerjern, mens løselig trasferrinreseptor (TfR) er et mål for tilgjengelighet av jern for erytropoese. TfR-mengden i cellemembranen gjenspeiler jernbehovet til den aktuelle celle. Når det er lite jern tilgjengelig, oppregu- leres TfR-produksjonen. I blodbanen er det en løselig form for trasferrinreseptor som gjenspeiler den totale mengden membranbundet trasferrinreseptor i kroppen (15).

Ved utvikling av jernmangelanemi vil TfR-mengden øke tidlig i prosessen, som en konsekvens av at det er for lite jern tilgjengelig for normal erytropoese. Det er beskre- vet tilfeller med målbar økning i TfR-nivået når jernlagrene er tomme - før utvikling av anemi (16). Tolking av TfR-målinger er også komplisert ved at transferrinreseptornivået øker ved økt erytropoese, slik som ved hemolyse, myelodysplasi (17), leukemi (18) og erytropoietinbehandling (19).

I motsetning til nivåene av ferritin, jern og transferrin påvirkes ikke TfR-nivået av en aktiv prosess. 

TfR-måling kan derfor være nyttig for å påvise jernmangel ved samtidig inflammasjon. Ferritinnivå og transferrin- metning er da vanskelig å tolke, selv med kjennskap til CRP-nivået, mens TfR-nivået vil være økt upåvirket av inflammasjonsaktiviteten.

Målinger av både ferritin og TfR

Ved jernmangel er ferritinnivået lavt (små lagre) og TfR-nivået økt (lite jern tilgjenge- lig for erytropoese på cellulært nivå). Kombinasjoner av disse to situasjonene er vist å være et godt mål på graden av jernmangel og er bedre enn målinger av ferritin og TfR alene (8, 16, 20). 

Det er vist at ratioen mellom TfR og og ferritin - sammen med CRP- målinger - kan skille mellom jernmangel-anemi (høy ratio, lav CRP-verdi), anemi for-årsaket av kronisk sykdom (lav ratio, høy CRP-verdi) og en kombinasjon av disse to tilstandene (høy ratio, høy CRP-verdi) (21).

For verdier i gråsonen for aktuelle grense- verdier for ratio er det anbefalt jernfarging av beinmargsaspirat. Beslutningsgrense for ratio TfR/log ferritin vil avhenge av analy tisk metode for ferritin og TfR. Rasjonalet for å bruke logaritmen for ferritin er at den delen av økningen som er forårsaket av aktiv prosess blir redusert.

Jern, transferrin og transferrinmetning

Det klassiske bildet ved jernmangel er lavt jernnivå, høyt transferrinnivå og lav trans- ferrinmetning i plasma.

Den lille mengde jern som finnes i plasma, avspeiler først og fremst balansen mellom produksjon og destruksjon av erytrocytter. Jern resirkuleres i kroppen, og omsetningen i plasma er høy. Interindividuell og intraindi- viduell variasjon for jern i plasma er stor, også i løpet av ett døgn (22), noe som gjør jernmåling alene ubrukelig ved utredning av jernmangel. Jernnivået i plasma må alltid ses i sammenheng med transferrinnivået, uttrykt som transferrinmetning (100 (jern/transferrin 25,1)).

De fleste laboratorier rapporterer automatisk transferrinmetning når det er rekvirert måling av jern og transferrin i plasma.

 Men både jern og transferrin er påvirket av aktive prosesser, og nivåene faller ved inflammasjon, noe som kan gjøre tolkingen vanskelig. Store studier viser at transferrinmetning er mindre sensitivt og mindre spesif ikt enn måling av ferritin og transferrinreseptor ved påvisning av jernmangel og at det ikke gir

anemi i en populasjon med samtidig høy fore- komst av akutt eller kronisk sykdom økte ferritinnivåets sensitivitet fra 37,5 % ved en beslutningsgrense på 12 μg/l til 90 % ved en beslutningsgrense på 30 μg/l 7). Det ble observert en mindre reduksjon i spesifisitet - fra 93,7 % til 85,1 %.

På samme måte konkluderte Guyatt og medarbeidere med at under 40 μg/l vil lavere ferritinnivå tilsi desto større sannsynlighet for jernmangel, og at verdier over 40 ug/l i økende grad taler imot jernmangel (6). Hos friske gravide kan det imidlertid være vans- kelig å bruke ferritinnivået til å diagnostisere jernmangelanemi i 2. og 3. trimester. I en skandinavisk studie ble det vist at 90% av kvinnene har et ferritinnivå på < 25 μg/l og at 50 % har et nivå på < 12 g/l i svangerskaps- uke 29 - 36 (10). Det antas at dette i stor grad skyldes en kombinasjon av fysiologisk hemodilusjon og det faktum at en stor andel av kroppens jern går med til økt erytopoese.

En økning av beslutningsgrensen for ferritin har kliniske konsekvenser, noe som er vist i en studie fra USA. På to sykehus endret man den da tilfeldige oppfølgingen av ferri- tinmålinger med beslutningsgrense i størrel- sesorden 20  μg/l  en ny rutine hvor det hos alle pasienter med anemi og MCV < 95 fl ble rekvirert ferritinmåling. Alle pasienter med ferritinnivå < 45 g/l ble endoskopert (11). Valget av beslutningsgrense var basert på tidligere publiserte data, som viste at pasien- ter med ferritinnivå < 45 ug/l og anemi har høy sannsynlighet for jernmangel, med en sensitivitet på 85 % og en spesif isitet på 92 % (6). For ferritinnivåer i områdene < 45 μg/l , 46-100 μg/l og > 100 μg/l ble det funnet en sannsynlighetsratio for jernman gel på henholdsvis 11, 0,5 og 0,1.

Etter innføring av de nye rutinene ble det utført ferritinmålinger hos et økt antall pasienter med anemi. Det ble også utført endo-skopi hos flere, og det var patologiske funn i tarmen hos ca. 60% flere enn tidligere. Over halvparten av dem med jernmangelanemi av ukjent årsak har en eller annen form for gastrointestinal lesjon, og av disse er 10 - 15 % maligne (12). Den vanligste årsaken til jernmangelanemi hos voksne i industrialiserte land er nettopp blodtap, ofte kronisk småblødning fra gastrointestinal- tractus (13). Fallende ferritinnivå kan være første indikator på dette.

Ferritin er et akuttfaseprotein, og nivået stiger ved inflammasjon. Dette er et problem ved bruk av ferritinnivå som markør for krop-pens jerninnhold, fordi ferritinnivået dermed kan være normalt eller forhøyet hos pasienter med jernmangel. Det er derfor foreslått å øke terskelverdien for å mistenke jernmangel som årsak til anemi fra 30 - 40 μg/l til 70 - 200 ug/l når det foreligger tegn til aktiv prosess. CRP-måling kan være et hjelpemid- del til å vurdere tilstedeværelse av inflamma- sjon (11, 14).

Transferrinreseptor

Ferritinmålinger avspeiler kroppens lager- jern, mens løselig trasferrinreseptor (TfR) er et mål for tilgjengelighet av jern for erytro- poese. TfR-mengden i cellemembranen gjenspeiler jernbehovet til den aktuelle cel- le. Når det er lite jern tilgjengelig, oppregu- leres TfR-produksjonen. I blodbanen er det en løselig form for trasferrinreseptor som gjenspeiler den totale mengden membran- bundet trasferrinreseptor i kroppen (15).

Ved utvikling av jernmangelanemi vil TfR-mengden øke tidlig i prosessen, som en


Annen årsak til anemi

Anemi

Jernmangelanemi

Kronisk sykdom med samtidig jernmangel

Anemi ved kronisk sykdom

noen tilleggsgevinst (6, 7). Tolking av trans- ferrinmetning kompliseres av at østrogener, f.eks. ved p-pillebruk og graviditet, gir stig- ning i transferrinnivået og dermed reduksjon i transferrinmetningen.

Hematologiske analyser

MCV, MCH og RDW

Klassisk jernmangel er i lærebøker ofte definert som mikrocytær og hypokrom. Det er imidlertid ingen konsensus for beslutnings- grense for MCV og MCH (mean corpuscular hemoglobin, gjennomsnittsinnholdet av hemoglobin per erytrocytt) ved diagnostikk av jernmangel, og de fleste aktuelle studier kon- kluderer med at MCV og MCH har dårligere prediksjonsverdi for anemidiagnosen enn biokjemiske variabler, særlig ferritin (6, 7).

Den vanligst brukte terskelverdi for MCV ved diagnose av jernmangel er i størrelses- orden < 82 fl, men sensitiviteten på dette nivået er lav. Hvis man ønsker å bruke MCV for å utelukke jernmangelanemi, bør grensen settes så høyt som < 95 fl (sensitivitet 97,6%) (6). Det hevdes også at MCV og enda mer MCV-MCH-ratioen er nyttig for å skille mellom jernmangel og talassemi (23). Bakgrunnen er at MCV er lavere ved talass- emi enn ved jernmangel, mens MCH er på samme nivå ved de to tilstandene.

De fleste hematologiinstrumenter måler MCV omkring 6 - 10 % for høyt ved oppbevaring av prøven i romtemperatur ett døgn før analyse (egne upubliserte data). Dette gjør MCV mindre anvendelig ved lang transporttid til laboratoriet. MCH er derimot en stabil variabel, og det er god samvaria- sjon mellom MCV og MCH.

Røde blodcellers distribusjonsbredde (red cell distribution width, RDW) gir et mål på variasjonen i erytrocyttvolum (anisocytose). Ved jernmangel er RDW-verdien økt. RDW er av Guyatt og medarbeidere karakterisert som den minst nyttige analysen, med en AUC på 0,62 (6). Økende RDW-verdier med samtidig økende MCV indikerer vel-lykket substitusjonsbehandling ved jernmangel.

Hemoglobininnhold i reticulocytter

Erytrocyttanalyser gir et bilde av erytrocytt- produksjonen i løpet av de siste 120 dager. Ved utvikling av jernmangel vil det derfor ta tid før MCV og MCH påvirkes. Retikulo- cytter, derimot, er i sirkulasjonen i bare 1 - 2 dager og gir et øyeblikksbilde av erytro- poetisk aktivitet. Hemoglobininnholdet i reti- kulocyttene, dvs. CHr, RetHe, MCHr, er antatt å gi et bilde av tilgjengelighet av jern for hemoglobinproduksjon i beinmargen i nå- tid. Dette er ulike navn gitt til samme analyse- variabel av tre ulike instrumentprodusenter (24). Det er i en studie vist liten forskjell i nivå og god samvariasjon mellom CHr og RetHe (24). Ved sammenliknende ringtester i Norge er det imidlertid vist at nivået varierer noe mellom de ulike metoder og instrumenter.

Moderne helautomatiske hematologi-

instrumenter kan også kvantitere størrelsen på populasjonen av hypokrome celler (%HYPO), definert som CH < 28 g/100 ml. %HYPO er et mer langsiktig mål på jern- tilgjengelighet enn CHr. Begge er spesielt studert ved vurdering av jernbehov i forbin- delse med erytropoietinbehandling av anemi ved nyresvikt og ved anemi ved kronisk syk- dom og jernmangel hos barn (25 - 28). Da %HYPO er avhengig av erytrocyttenes volum, vil den kunne bli falskt forhøyet ved oppbevaring i romtemperatur i mer enn to timer før analyse.

Konklusjon

Figur 3 viser hovedlinjene i utredning av anemi for å avdekke jernmangel som årsak. Modellen er basert på en høyere terskelverdi for ferritin (< 30  μg/l  enn det som brukes mest i dag. For et ferritinnivå på 30-200 μg/l er TfR-måling - og enda bedre TfR-log ferri- tin-ratio - det beste alternativet for å skille mellom anemi ved aktiv prosess og samtidig jernmangel.

Det begynner også å bli aksept for at CHr/ RetHe/MCHr har en plass i utredninger for å skille mellom ulike former for anemi relatert til jernstoffskiftet, men ved bruk av pub- liserte beslutningsgrenser kan det være et problem at forskjellige måleinstrumenter er ulikt kalibrert. %HYPO brukes i forbindelse med erytropoietinbehandling og nyresvikt. Andre biokjemiske og hematologiske analyser gir lite diagnostisk informasjon i tillegg til ferritin- og TfR-målinger.


Litteratur

3. Bruno de Benoist B, McLean E, Egli I et al. red. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database on anaemia. Genève: WHO, 2008.

4. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. Genève: WHO, 2001.

5. Borch-Iohnsen B, Hagve T-A, Hauge A et al. Regu- lering av jernbalansen. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 858-62.

6. Guyatt GH, Oxman AD, Ali M et al. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview. J Gen Intern Med 1992; 7: 145-53.

7. van den Broek NR, Letsky EA, White SA et al. Iron status in pregnant women: which measurements are valid? Br J Haematol 1998; 103: 817-24.

8. Cook JD. Iron deficiency anemia. Baillieres Clin Haematol 1994; 7: 787-804.

9. Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM et al. Clinical utility of the soluble transferrin receptor and com- parison with serum ferritin in several populations. Clin Chem 1998; 44: 45-51.

10. Rasmussen S, Bergsjø P, Jacobsen G et al. Haemoglobin and serum ferritin in pregnancy - correlation with smoking and body mass index. J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 123: 27-34.

11. Ioannou GN, Spector J, Scott K et al. Prospective evaluation of a clinical guideline for the diagnosis and management of iron deficiency anemia. Am J Med 2002; 113: 281-7.

12. Rockey DC, Cello JP. Evaluation of the gastro- intestinal tract in patients with iron-deficiency anemia. N Engl J Med 1993; 329: 1691-5.

13. Cook JD, Skikne BS. Iron deficiency: definition and diagnosis. J Intern Med 1989; 226: 349-55.

14. Means RT jr., Allen J, Sears DA et al. Serum soluble transferrin receptor and the prediction of marrow aspirate iron results in a heterogeneous group of patients. Clin Lab Haematol 1999; 21: 161-7.

15. R'zik S, Beguin Y. Serum soluble transferrin receptor concentration is an accurate estimate
of the mass of tissue receptors. Exp Hematol 2001; 29: 677-85.

16. Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transfer- rin receptor: a quantitative measure of tissue iron deficiency. Blood 1990; 75: 1870-6.

17. Cook JD, Skikne BS, Baynes RD. Serum transfer- rin receptor. Annu Rev Med 1993; 44: 63-74.

18. Klemow D, Einsphar D, Brown TA et al. Serum transferrin receptor measurements in hematolo- gic malignancies. Am J Hematol 1990; 34: 193-8.

19. Skikne BS, Cook JD. Effect of enhanced erythro- poiesis on iron absorption. J Lab Clin Med 1992; 120: 746-51.

20. Punnonen K, Irjala K, Rajamäki A. Serum transfer- rin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89:
1052 - 7.

21. Skikne BS. Serum transferrin receptor. Am J Hematol 2008; 83: 872-5.

22. Tietz NW, Rinker AD, Morrison SR. When is
a serum iron really a serum iron? The status of serum iron measurements. Clin Chem 1994; 40: 546-51.

23. d'Onofrio G, Zini G, Ricerca BM et al. Automated measurement of red blood cell microcytosis and hypochromia in iron deficiency and beta-thalasse- mia trait. Arch Pathol Lab Med 1992; 116: 84-9.

24. Thomas L, Franck S, Messinger M et al. Reticulo- cyte hemoglobin measurement-comparison of two methods in the diagnosis of iron-restricted erythro- poiesis. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 1193 - 202.

25. Macdougall IC, Cavill I, Hulme B et al. Detection
of functional iron deficiency during erythropoietin treatment: a new approach. BMJ 1992; 304: 225-6.

26. Mittman N, Sreedhara R, Mushnick R et al. Reticu- locyte hemoglobin content predicts functional iron deficiency in hemodialysis patients receiving rHuEPO. Am J Kidney Dis 1997; 30: 912-22.

27. Ullrich C, Wu A, Armsby C et al. Screening healthy infants for iron deficiency using reticulocyte hemo- globin content. JAMA 2005; 294: 924-30.

28. Walters GO, Miller FM, Worwood M. Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjects. J Clin Pathol 1973; 26: 770-2.

Mottatt 10.2. 2012, første revisjon innsendt 8.6. 2012 , godkjent 13.9. 2012. Medisinsk redaktør Petter Gjersvik.


Les mer.