Homocystein

09.12.2020

Definisjon

  • Enhet
    • Konsentrasjonen av homocystein i plasma måles i mikromol per liter (µmol/L)
  • Anvendelse av testen1-2
    • Homocystein er en metabolsk markør for både folat og kobalaminstatus, og kan brukes alene eller sammen med metylmalonsyre (MMA) i situasjoner der man mistenker folat og/eller kobalaminmangel, og hvor de vanlige vitaminanalysene gir usikre svar
    • I plasma forekommer homocystein i forskjellige former, både fritt og proteinbundet, oksidert og redusert, og i forskjellige disulfidformer. Ved analyse av homocystein bestemmes som regel den totale mengden av homocystein (tHcy) i redusert form ved å frigjøre homocystein fra proteinbinding og å underkaste alle formene et reduksjonssteg

Metabolisme

  • Homocystein er en aminosyre som dannes i cellene fra den essensielle aminosyren metionin, som vi får tilført via kosten vesentlig fra animalsk protein
  • Homocystein remetyleres til metionin i en reaksjon der kobalamin er en nødvendig kofaktor og der metylgruppen leveres fra methyltetrahydrofolat
    • En polymorfisme i enzymet 5,10-metyltetrahydrofolatreduktase (MTHFR) er assosiert med redusert dannelse av metyltetrahydrofolat ved lavt serum folat og derav høyt tHcy nivå (50-70 umol/L)
  • Homocystein kan også omdannes til cystationin og videre til cystein i to reaksjoner (transsulfurering) som er vitamin B6 avhengige
    • En defekt i enzymet som omdanner tHcy til cystationin gir svært høye p-tHcy nivå (>100 umol/L) og gir homocystinuri, en autosomalt recessiv arvelig sykdom
  • Homocysteinnivået er med andre ord avhengig av flere B-vitaminer og er således en metabolsk markør for folat, kobalamin, og i mindre grad vitamin B6 status

Kliniske effekter

Homocystein som uavhengig risikofaktor for hjertekarsykdom?

  • Det er fortsatt uenighet om dette, men nye randomiserte, kontrollerte studier har ikke vist noen slik sammenheng (2019)3
  • Høye homocystein-verdier synes å være forbundet med økt risiko for hjerte- og karsykdom4-5
  • Hos pasienter med påvist hjerte-kar sykdom hjelper det ikke på forekomsten av nye kardiovaskulære hendelser å behandle med B-vitaminer selv om det oppnås en tydelig senkning av homocysteinnivå. Dette er etter hvert grundig dokumentert i meta-analyser6-7 og store randomiserte forsøk8-9
  • Senkning av homocysteinnivået har heller ingen effekt på kreftinsidens eller total mortalitet7 (Ia)
  • Forhøyet homocystein synes å være en uavhengig risikofaktor for osteoporose10 (III)


    Referanseområde

    • Alder 0-5 år
      • < 6,5 µmol/L
    • Alder 5-16 år
      • < 9,6 µmol/L
    • Alder 16-40 år
      • < 12,1 µmol/L
    • Alder 40-60 år
      • < 14,2 µmol/L
    • Alder > 60 år
      • < 15,9 µmol/L
    • Homocystein nivået øker gjennom hele livet fra 7 års alder hos begge kjønn
    • Kvinner har 1-3 µmol/L lavere p-tHcy nivå sammenlignet med menn i samme aldersgruppe frem til menopause. Postmenopausalt vil homocysteinnivået tilnærmes verdiene hos menn
      • Det benyttes vanligvis likevel det samme referanseområde for kvinner og menn
    • Homocysteinnivået øker også med redusert nyrefunksjon
      • Ved utredning av B vitaminstatus hos eldre pasienter og hos pasienter med redusert nyrefunksjon bør det samtidig tas: serum kobalamin og/eller folat, plasma tHcy og/eller serum MMA og serum kreatinin
    • Et lavt tHcy nivå reflekterer en god B vitamin status
    • Hos barn < 5 år er tHcy hovedsaklig en kobalaminmarkør og bør ligge < 6,5 µmol/L
    • Hos eldre barn og voksne er tHcy hovedsakelig en folatmarkør

    Aktuelle indikasjoner

    • Utredning av B vitaminstatus, spesielt ved grenseverdier av kobalamin og/eller folat
      • Særlig aktuelt ved s-kobalaminverdier mellom 100 og 250 pmol/L og s-folat under 10 nmol/L
      • Rekvireres og vurderes oftest sammen med metylmalonat (MMA), særlig ved mistanke om B12-mangel, der MMA er beste prøve
    • Kontroll ved substitusjon med kobalamin eller folat
      • Normalisering bekrefter kobalamin/folatmangel, gjentatte kontroller ikke nødvendig ved fortsatt substitusjon
    • Hjertekarsykdom
      • Utredning av risikopersoner med familiær opphopning av tidlig (før 50-55 år) hjerte- og karsykdom eller med kjent hyperhomocysteinemi i familien
      • Utredning ved tidlig oppstått arteriosklerotisk sykdom (før 50-55 år)
    • Nyresykdom
      • Oppfølging av dialysepasienter og pasienter med nyreinsuffisiens (har høye homocysteinverdier)
    • Mistanke om homocystinuri

    Testegenskaper

    • Homocystein-konsentrasjonen i plasma øker med alderen
    • Homocystein-konsentrasjonen i plasma øker med redusert nyrefunksjon
    • Grunnet hormonelle endringer har gravide 30-50% lavere homocystein-konsentrasjon i plasma enn ikke-gravide

    Prøvetaking

    • Forberedelser
      • Pasienten trenger ikke være fastende i forbindelse med diagnostikk av vitaminmangel
      • For utredning og kontroll av risiko for arteriosklerotisk hjerte-karsykdom bør prøvetakingsprosedyrene være standardiserte, blant annet med hensyn til prøvetakingstidspunkt, og pasienten bør være fastende. Dette er nødvendig for å kunne sammenlikne resultater i prøver som er tatt på ulike dager
    • EDTA-plasma. Prøven sentrifugeres og plasma skilles av innen 30 min etter prøvetaking
    • Dersom umiddelbar sentrifugering ikke er mulig, må prøven oppbevares på is eller i kjøleskap. Plasma må sentrifugeres og avpipetteres innen max 4 timer etter prøvetaking

    Feilkilder

    • Homocysteinnivået i plasma kan øke i etterkant (8-12 timer) av et proteinrikt måltid
      • Halveringstiden er så lang at et proteinrikt måltid kvelden før kan få innvirkning på blodprøven selv om pasienten har fastet over natten
    • Om prøven blir stående i romtemperatur etter prøvetaking vil homocystein lekke fra blodcellene slik at konsentrasjonen av homocystein i plasma øker
      • Utskillelsen av homocystein fra blodcellene hemmes ved å oppbevare blodprøven kaldt inntil man sentrifugerer og skiller plasma fra blodlegemene

    Vurdering av unormalt prøvesvar

    Graden av hyperhomocysteinemi kan gi en pekepinn om årsaken

    • Lett hyperhomocysteinemi: 15-30 µmol/L
      • Folat, kobalamin og vitamin B6 mangel
      • Økt alder
      • Redusert nyrefunksjon
      • Hypothyreose, røyking, inaktiv livsstil, høyt kaffekonsum, overvekt
      • Medikamenter: metformin, syresekresjonshemmere, antiepileptika, neomycin, lystgass, metotreksat og teofyllin
    • Intermediær hyperhomocysteinemi: 31-100 µmol/L
      • Alvorlig kobalaminmangel
      • Folatmangel hos pasienter med homozygot 5,10 MTHFR polymorfisme, prevalens på 8-10% i den norske befolkningen
    • Alvorlig hyperhomocysteinemi:>100 µmol/L
      • Homocystinuri er en autosomalt recessiv sykdom; sykdomsprevalens i Norge på omkring 1:6 400
      • Tilstanden er karakterisert ved mental retardasjon, skjelettforandringer, linseluksasjon, prematur aterosklerose og hyppige tromboembolier

    Oppfølging av unormalt prøvesvar

    • Vurderes sammen med MMA for å klargjøre når man bør gi kobalamin i tillegg til folinsyre ved hyperhomocysteinemi
      • Folinsyre kan være nødvendig som tilskudd de første måneder av behandlingen for B12-anemi
    • Livsstilråd som reduserer kolesterol gir også lavere homocystein-verdi, men obs! redusert inntak av kjøtt er assosiert med redusert kobalaminstatus

    Pasientinformasjon

    Hva er homocystein?

    Homocystein er en aminosyre, det vil si en av byggesteinene i proteiner. Homocystein produseres i kroppen vår. Det virker i et samspill med folat (vitamin B9), vitamin B12 og vitamin B6.

    De senere årene er man blitt oppmerksom på at homocystein kan være en risikofaktor for å få hjerte- og karsykdom. Spørsmålet er ikke avklart, og det pågår stor forskningsaktivitet på området1.

    Homocystein synes ikke å være en så viktig risikofaktor som høyt kolesterol, røyking, diabetes mellitus og høyt blodtrykk. Tilstrekkelig inntak av B-vitaminer, enten i kosten eller i form av kosttilskudd, synes å forhindre utvikling av homocysteinrelatert sykdom i blodårene.

    Høyt homocysteinnivå

    Homocystein kan i for høye mengder virke irriterende og skadelig på blodårer. Homocystein fører også til at det dannes mer av det "slemme" kolesterolet (LDL). Dette øker tempoet på åreforkalkningsprosessen, og dermed øker risikoen for hjerte- og karsykdom. Høyt homocysteinnivå fører også til at blodet lettere koagulerer ("levrer seg"). Alt dette øker sjansen for blodpropper i hjertet, hjernen og andre steder. Det er utført en del undersøkelser og analyser som tyder på at det er en sammenheng mellom økt nivå av homocystein i blod og økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Men det er enda ikke bevist at en senkning av homocystein-nivået reduserer forekomsten av hjerte- og karsykdom.

    Årsak

    Homocystein omdannes i kroppen til andre aminosyrer. For at denne omdanningsprosessen skal gå normalt, er man blant annet avhengig av nok B-vitaminer. Man er også avhengig av at man har nok av de enzymene som omdanner homocystein.

    Den vanligste årsaken til høyt homocystein er mangel på vitamin B9 (folsyre/folat), vitamin B6 (pyridoxin) og/eller vitamin B12 (kobalamin) i kroppens celler. Andre årsaker til høyt homocysteinnivå er lavt stoffskifte, nyresykdom, psoriasis (hudsykdom), samt bruk av enkelte medisiner. En sjelden årsak er arvelig mangel på enzymene som trengs for å omdanne homocystein.

    Normalt nivå

    Homocystein nivået øker gjennom hele livet fra 7 års alder hos begge kjønn. Kvinner har 1-3 µmol/L lavere nivå sammenlignet med menn i samme aldersgruppe frem til overgangsalderen. Etter overgangsalderen vil homocysteinnivået hos kvinner tilnærmes verdiene hos menn.

    Normalområdet for homocystein i blod er verdier under 15 µmol pr liter. Et lavt homocystein-nivå reflekterer en god B-vitamin status. Det måles ved en helt vanlig blodprøve.

    Det er relativt sjelden behov for å foreta denne analysen, men det er en aktuell prøve dersom legen mistenker at du kan ha for lave verdier av vitamin B12 eller folat i blod, og når måling av B12 eller folat ikke gir tydelige svar.

    Prøven er også aktuell hos personer som utvikler hjerte- og karsykdom, som for eksempel hjerteinfarkt eller angina pectoris, i uvanlig ung alder, for eksempel før fylte 50 år.

    Hjelper det å senke homocysteinnivået?

    Forhøyet homocystein er oppfattet å være et tegn på at kroppen har for lite av B-vitaminene B6, B9 eller B12. Vi har derfor trodd at behandling med B-vitaminer, kan redusere homocysteinnivået og dermed også risikoen for hjerte- og karsykdom. I en stor norsk studie (NORVIT-studien, norsk vitaminstudie) er det imidlertid vist at tilskudd med vitamin B6, B12 eller folsyre alene og i ulike kombinasjoner etter akutt hjerteinfarkt, ikke fører til redusert forekomst av ny hjerte- og karsykdom. Tre andre store, internasjonale studier har kommet frem til samme konklusjon2. Resultatene antyder i tillegg at kombinasjoner med ulike vitamin B-preparater kan være skadelig for disse pasientene.

    Vil du vite mer?

    • Vitamin B12
    • Lavt stoffskifte
    • Nyresykdom
    • Psoriasis

    Kilder

    Referanser

    1. Chrysant SG, Chrysant GS. The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: a mini review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018;16(8):559-565. doi:10.1080/14779072.2018.1497974 https://dx.doi.org/10.1080/14779072.2018.1497974" href="https://dx.doi.org/10.1080/14779072.2018.1497974" target="_blank" rel="noopener">DOI
    2. Baigent C, Clarke R. B vitamins for the prevention of vascular disease. Insufficient evidence to justify treatment. JAMA 2007; 298: 1212-4. PubMed

    På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.

    Kilder

    Referanser

    1. Ødum L, Hornung N, et al. Homocystein. Lægehåndbogen, sist oppdatert 08.02.2019.
    2. Bjørke Monsen A-L. Homocystein, P. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi, sist oppdatert 09.10.2018. https://www.prosedyrer.no/index.php?action=showtopic&topic=9e0515ef4592e953864f" href="https://www.prosedyrer.no/index.php?action=showtopic&topic=9e0515ef4592e953864f" target="_blank" rel="noopener">www.prosedyrer.no
    3. Chrysant SG, Chrysant GS. The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: a mini review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018 Aug;16(8):559-565 . pmid:29979619 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=29979619[uid]" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=29979619[uid]" target="_blank" rel="noopener">PubMed
    4. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 354: 407-13. PubMed
    5. Vasan RS, Beiser A, D'Agostino RB, et al. Plasma homocystein e and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289: 1251-7. PubMed
    6. Bazzano LA, Reynolds K, Holder Kn, He J. Effect of Folic Acid Supplementation on Risk of Cardiovascular Diseases. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA 2006; 296: 2720-6. PubMed
    7. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170: 1622-31. PubMed
    8. Albert CM, Cook NR, Gaziano M, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease. JAMA 2008; 299: 2027-36. PubMed
    9. Ebbing M, Bleie Ø, Ueland PM, et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: A randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 795-804. Journal of the American Medical Association
    10. van Meurs JBJ, Dhonukshe-Rutten RAM, Pluijm SMF, et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med 2004; 350: 2033-41. New England Journal of Medicine
    11. Hultberg B, Isaksson A, Nilsson K, Gustafson L. Homocystein och metylmalonsyra markörer för kobalamin-/folatstatus. Läkartidningen 2000; 97: 4131-6.
    12. Coll P, Guttormsen AB, Berstad A. Gastrointestinal sykdom ved forhøyet plasma-homocysteinnivå. Tidsskr Nor Lægeforen 1999; 119: 3577-9. PubMed
    13. Jacques PF, Selhub J, Bostom AD, Wilson PWF, Rosenberg IH. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999; 340:1449-54 New England Journal of Medicine
    14. Ueland PM, Schneede J. Måling av metylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin- og folatmangel og homocystinuri. Tidsskr Nor Legeforen; 2008,128:690-3.