HOMOCYSTEIN

13.08.2019

Homocystein, 


Homocystein er en endogen aminosyre som dannes i cellene ved omdanning av den essensielle aminosyren metionin.

 Den intracellulære omsetningen av homocystein avhenger hovedsakelig av tre vitaminer: Folat, vitamin B12 (kobalamin) og vitamin B6. Omkring 50% av homocystein blir remetylert til metionin i en reaksjon katalysert av metioninsyntase med metylkobalamin som kofaktor og N5-metyltetrahydrofolat som metyldonor.

Kobalamin og/eller folatmangel hemmer remetylering av homocystein til metionin med det resultat at nivået av homocystein stiger, mens metioninnivået reduseres. Enzymet metioninsyntase er det eneste som kan demetylere N5-metyltetrahydrofolat og ettersom den metylerte folatformen ikke kan brukes i andre enzymatiske reaksjoner får man ved kobalaminmangel en samtidig en funksjonell folatmangel, som kan påvirke DNA-syntesen og forstyrre celledelingen. Dette rammer spesielt vev med rask celledeling, som hematopoiese, og gir hypersegmenterte granulocytter og megaloblastær anemi.

P-homocystein er en følsom indikator for mangel på folat og kobalamin. Homocystein utgjør således et viktig koblingspunkt mellom kobalamin- og folatstoffskiftet og forklarer det biokjemiske grunnlaget for den kjente kliniske sammenhengen mellom kobalaminmangel og forstyrrelser i folatomsetningen.

Homocystein kan i tillegg omformes til cystein i en transsulfureringsreaksjon. Transsulfureringen er en reaksjonskjede som starter med enzymet cystationin-ß-syntase, som har vitamin B6 som kofaktor. Defekter i dette enzymet er den vanligste årsak til den medfødte tilstanden homocystinuri, som er autosomal recessiv, og som i sin homozygote form kan gi en svært høy homocysteinkonsentrasjon i blodet (>200 µmol/L) og økt utskillelse av homocystin i urinen. Tilstanden er sjelden og ytrer seg på ulike måter med marfanoid utseende, luksasjon av øyets linse, skjelettanomalier, mental retardasjon og alvorlig hjerte- og karsykdom med høy dødelighet før fylte 30 år. Vitamin B6-mangel fører som regel ikke til en betydelig økning av fastende p-homocystein, men kan avsløres ved hjelp av en metioninbelastningstest.

Homocystein er en reaktiv substans som kan forårsake oksidativ celleskade. Høy p-homocystein kan skade endotel og medvirke til utvikling av arteriosklerotisk karsykdom. Hos barn og unge med homocystinuri er hjerte- og karsykdom i meget ung alder vanlig forekommende, mens tromboembolisk sykdom forekommer i alle aldersgrupper.

Metionin er kroppens viktigste metyldonor og en reduksjon av nivået som følge av manglende remetylering av homocystein pga folat og/eller kobalaminmangel kan gi hypometylering av DNA, noe som er assosiert med en rekke sykdommer blant annet kreftutvikling.

I plasma forekommer homocystein i forskjellige former, både fritt og proteinbundet, oksidert og redusert, og i forskjellige disulfidformer. Ved analyse av homocystein bestemmes som regel den totale mengden av homocystein i redusert form ved å frigjøre homocystein fra proteinbinding og å underkaste alle formene et reduksjonssteg.

Indikasjoner

Vitaminmangeldiagnostikk: Utredning og differensialdiagnose ved mistanke om kobalamin- og/eller folatmangel når tradisjonell diagnostikk er usikker. Særlig aktuelt ved s-kobalaminverdier mellom 200-300 pmol/L og s-folat under 10 nmol/L. Behandlingskontroll etter kobalamin- og folatsubstitusjon.

Hjerte- og karsykdommer: Utredning av risikopersoner med familiær opphopning av tidlig (før 50-55 år) hjerte- og karsykdom eller med kjent hyperhomocysteinemi i familien. Oppfølging av dialysepasienter og pasienter med nyreinsuffisiens. Generell screening i befolkningen for hyperhomocysteinemi (p-homocystein >15 µmol/L) anbefales ikke foreløpig.

Mistanke om homocystinuri.

Prøvetakingsrutiner

Pasientforberedelse
Pasienten trenger ikke være fastende i forbindelse med diagnostikk av vitaminmangel. For utredning og kontroll av risiko for arteriosklerotisk hjerte-karsykdom bør prøvetakingsprosedyrene være standardiserte, blandt annet med hensyn til prøvetakingstidspunkt, og pasienten være fastende. Dette er nødvendig for å kunne sammenlikne resultater i prøver som er tatt på ulike dager.

Prøvetaking
EDTA-plasma. Prøven må sentrifugeres og plasma skilles fra blodlegemene innen 30 minutter. Dersom umiddelbar sentrifugering ikke er mulig, bør prøven oppbevares på is eller i kjøleskap inntil sentrifugering.

Referanseområder

Barn og voksne

0 - 5 år <6,5 µmol/L
5-16 år <9,6 µmol/L
16-40 år <12,1 µmol/L
40-60 år <14,2 µmol/L
>60 år <15,9 µmol/L

Kommentarer til referanseområder
Verdiene for aldersgruppene over 5 år er basert på 90 percentilen for p-tHcy hos pasienter med normal nyrefunksjon (normal kreatinin eller GFR>60), s-folat>10,0 nmol/L og s-kobalamin>250 pmol/L (n=6460). For aldersgruppen 0-5 år er aksjonsgrensen basert på 97,5 percentilen for p-tHcy (6,5 µmol/L ) hos spedbarn som har fått kobalaminsubstitusjon. Intervensjonsstudier viser at kobalaminsubstisjon hos spedbarn med p-tHcy>6,5 µmol/L gir bedret grovmotorikk og reduserer spisevansker.

Homocysteinnivået endres med alder og kjønn. Homocysteinnivået er relativt høyt (6-8 µmol/L) hos fullammede spedbarn frem til 6 måneders alder og faller deretter til verdier ned mot 3-5 µmol/L. Fra 7 års alder øker homocystein nivåene jevnt med alderen inntil voksne verdier nås etter pubertet. Hos voksne øker homocystein nivået med alderen. Kvinner har 1-3 µmol/L lavere p-homocysteinkonsentrasjon enn menn i samme aldersgruppe frem til menopause. Postmenopausalt vil homocysteinnivået tilnærmes verdiene hos menn.

Gravide har 30-50% lavere p-homocystein enn ikke-gravide i samme aldersgruppe.

P-homocystein kan øke med 10-20% etter inntak av et proteinrikt måltid og nå sitt maksimum etter 8-15 timer.

Analytisk og biologisk variasjonAnalytisk variasjon: 5,7 % ved 8 µmol/L
Intraindividuell biologisk variasjon: 9,0 %
Totalvariasjon (analytisk og biologisk): 10,7 %

Tallene er variasjonskoeffisienter og gjelder over et tidsrom på dager-måneder.

Tolkning

Graden av hyperhomocysteinemi kan gi en pekepinn om årsaken. Man skiller mellom alvorlig (>100 µmol/L), intermediær (30-100 µmol/L) og lett (15-30 µmol/L) hyperhomocysteinemi.

Langt de fleste hyperhomocysteinemitilstander skyldes vitamin B12- og folatmangel. Homocystein begynner å stige når s-folat faller under 20 nmol/L og s-vitamin B12 faller under 500 pmol/L og stiger kraftig når s-folat faller under 10 nmol/L og vitamin B12 under 250-300 pmol/L. Hos voksne er homocystein først og fremst en markør på folatstatus, mens den hos spedbarn er en markør på vitamin B12 status. Vitamin B6-mangel har som regel liten effekt på fastende p-homocystein, men sterkere innflytelse på økning av p-homocystein etter metioninbelastning.

Hyperhomocysteinemi sees også regelmessig ved høy alder, nedsatt nyrefunksjon, hypotyreose, systemisk lupus erythematosus, psoriasis, revmatoid artritt, canser og akutte leukemiformer. Dessuten kan bruk av visse legemidler som metformin, syresekresjonshemmere, antiepileptika, neomycin, PAS, lystgass, metotreksat og teofyllin være assosiert med forhøyet p-homocystein.

Alvorlig hyperhomocysteinemi: Pasienter med homocystinuri (cystationinbetasyntetase-defekt i homozygot form) kan ha meget høye verdier (>100 µmol/L). Det samme gjelder pasienter med alvorlig vitamin B12 -mangel.

Intermediær hyperhomocysteinemi:


 Ses typisk hos pasienter med vitamin B12 og folatmangel. Alvorlig nyreinsuffisiens kan også være en årsak.

Homocysteinverdier mellom 40-100 µmol/L ses hos pasienter som har en medfødt defekt av enzymet 5,10metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) i homozygot form i kombinasjon med lav folatstatus (<10-15 nmol/L).

Denne defekten er relativt hyppig forekommende og ca. 10% av den norske befolkning er homozygot for tilstanden.

Lett hyperhomocysteinemi: 

Ses typisk ved milde former for vitamin B12- og folatmangel, MTHFR-defekter, redusert nyrefunksjon og høy alder. Vitamin B12 mangel er funnet å være hyppig hos mormelkernærte spedbarn og dette gir forhøyede homocysteinnivåer (6,5-20 µmol/L). Typiske symptomer forsinket psykomotorisk utvikling, spisevegring og obstipasjon, men symptomene er ofte diffuse, og vitamin B12 mangel er vist å ha en diagnostisk delay på fire måneder i denne aldersgruppen. Hos spedbarn og småbarn er MMA ofte høy grunnet dietære forhold og er derfor en dårlig vitamin B12 markør. Hos sped- og småbarn bør man derfor benytte homocystein som en markør på vitamin B12-status.

Lave verdier

sees ved Downs syndrom og hos gravide. I svangerskapsuke 18 er homocysteinnivået omkring 50% av ikke gravide verdier (2,80- 7,5 µmol/L: 2,5 og 97,5 percentil) grunnet plasmavolumfortynning og østrogen påvirkning, noe som gjør det vanskielig å bruke homocystein som en markør på vitamin B12 og folatstatus hos gravide. Inntak av penicillamin og høye doser av folinsyre kan senke p-homocystein.

Feilkilder: I prøver som står for lenge før plasma skilles fra blodlegemene, vil homocysteinnivået øke på grunn av produksjon av homocystein i blodlegemene med lekkasje til plasma. Denne prosessen hemmes når prøven står kaldt. Ved bruk av visse HPLC-metoder for bestemmelse av p-homocystein kan høye plasmakonsentrasjoner av immunglobulinkjeder ved myelomatose føre til analytisk interferens og gi falskt for høye p-homocysteinverdier.

Referanser

  1. Ueland PM, Schneede J. Måling avmetylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin- og folatmangel og homocystinuri. Tidskr Nor Legeforen 2008;128:690-3.
  2. Cobalamin status and its biochemical markers methylmalonic acid and homocysteine from birth to adolescence. Anne-Lise Bjørke Monsen, Helga Refsum, Trond Markestad, Per Magne Ueland. Clin.Chem. 2003, 49:2067-75.
  3. Common Metabolic Profile in Infants Indicating Impaired Cobalamin Status Responds to Cobalamin Supplementation. Anne-Lise Bjørke Monsen, Ingrid Torsvik, Hege Sætran, Trond Markestad, Per Magne Ueland. Pediatrics 2008; 122; 83-91.
  4. Maternal Serum Cobalamin at 18 Weeks of Pregnancy Predicts Infant Cobalamin Status at 6 Months- a prospective,observational study. K Varsi, PM Ueland, IK Torsvik, A-L Bjørke-Monsen. J Nutr. 2018 May 1;148(5):738-745. doi: 10.1093/jn/nxy028.

NHMB