Forhøyet B12

06.05.2021

Patofysiologien til forhøyet vitamin B12 i klinisk praksis 

Abstrakt

👉🏼Hyperkobalaminemi (høye nivåer av vitamin B12 i serum) er en hyppig og undervurdert anomali.

👉🏼Klinisk kan det paradoksalt sett ledsages av tegn på mangel, som gjenspeiler en funksjonell mangel knyttet til kvalitative abnormiteter, som er relatert til mangler i vevsopptak og virkning av vitamin B12. 

👉🏼Den etiologiske profilen til høyt serumkobalamin omfatter hovedsakelig alvorlige sykdomsenheter der tidlig diagnose er avgjørende for prognosen.

 👉🏼Disse enhetene består hovedsakelig av faste neoplasmer, hematologiske maligniteter og lever- og nyresykdommer.

Denne gjennomgangen gjenspeiler den potensielle betydningen av vitamin B12-analysen som en tidlig diagnostisk markør for disse sykdommene. En kodifisert tilnærming er nødvendig for å bestemme de potensielle indikasjonene på et søk etter høyt serumkobalamin og den praktiske kliniske strategien å vedta ved oppdagelse av forhøyede kobalaminnivåer. 

👉🏼Mens lave serumkobalaminnivåer ikke nødvendigvis innebærer mangel, danner et unormalt høyt serumkobalaminnivå en advarsel som krever utelukkelse av en rekke alvorlige underliggende patologier. Funksjonell kobalaminmangel kan således forekomme på ethvert serumnivå.


Styrker

  • Høyt serum kobalamin (vitamin B12) er en hyppig og undervurdert anomali.

  • Hyperkobalaminemi kan gi kliniske tegn som indikerer funksjonell og kvalitativ vitamin B12-mangel.

  • Metylmalonsyre og homocysteinemi er viktige biomarkører for diagnostisering av funksjonelle underskudd i vitamin B12. Ettersom det fremdeles ikke er noen 'gullstandard' for diagnose av kobalaminmangel, er terapeutiske studier berettiget når kliniske symptomer er i samsvar med mangel.

  • De fleste årsakene til hyperkobalaminemi er relatert til kvantitative anomalier knyttet til transkobalaminer.

  • Faste svulster, myeloproliferative forstyrrelser i blodet, levermetastaser, leversykdommer og nyresvikt er de viktigste etiologiene å se etter når man arbeider med høye nivåer av kobalamin.

Introduksjon

Høyt serum-kobalamin (vitamin B12) har lenge vært en misforstått og undervurdert anomali, og betraktes som irrelevant fra et diagnostisk og klinisk synspunkt. Både grunnleggende og klinisk forskningsinnsats var virkelig konsentrert i lang tid om kobalaminmangel. Imidlertid resulterte klinikernes økende bevissthet om hyppigheten og den kliniske effekten av denne mangelen i en økende etterspørsel etter en biologisk analyse av vitamin B12. 

Dette gjorde det mulig å markere den ikke-ubetydelige hyppigheten av pasienter som presenterer høye nivåer av kobalamin i første omgang.

Videre ble den etiologiske profilen til høyt serum kobalamin funnet å primært bestå av potensielt alvorlige sykdommer, hvor tidlig diagnose ofte er en avgjørende prognostisk faktor.1-3 Til tross for denne kunnskapen er det hittil ingen kodifisert tilnærming som gjør det mulig å bestemme kliniske situasjoner som indikerer søket etter overflødig vitamin B12, enn si en diagnostisk prosess som skal følges ved oppdagelse av høyt serumkobalamin.

I denne artikkelen gjennomgår vi de nåværende konseptene om metabolisme og fysiologi av vitamin B12 for i andre omgang å ta opp de diagnostiske implikasjonene i klinisk praksis av oppdagelsen av for mye vitamin B12.

Biologisk definisjon og aktuelle epidemiologiske data

Høyt serum vitamin B12 er definert som et nivå over 950 pg / ml (701 pmol / l), som tilsvarer biologiske standarder, til den øvre grensen for biologisk normalitet, i fravær av tegn og / eller klinisk anomali.1

 👉🏼Det skal bemerkes at eldre studier (før 1990-tallet) ikke skal vurderes, gitt at analysen av vitamin B12 bare har blitt standardisert de siste årene.

Den høye frekvensen av høyt serum kobalamin ble nylig eksemplifisert i en retrospektiv studie av Deneuville et al. , som inkluderte 3702 innlagte pasienter hvor det ble funnet høye nivåer av vitamin B12 i 12% av tilfellene, mens en mangel bare ble observert i 10% av tilfellene.3 Studien fra Carmels gruppe fant en forekomst på 14% av høy koabalaminemi (> 664 pmol / l) i et sykehuslaboratorium.4

👉🏼Den nylige studien fra Arendt dokumenterte en forekomst av 'høy' (600-1000 pmol / l tilsvarende 813-1355 pg / ml) og 'veldig høy' (> 1000 pmol / l) kobalaminnivåer i henholdsvis 13 og 7 % av sykehusbehandlede pasienter ( n = 12 070).2

I multisenterstudien 'BDOSE' var frekvensen av høyt serum kobalamin 18%.5 Så vidt vi vet er dette de eneste tilgjengelige studiene.

👉🏼Det er derfor behov for store studier for å vurdere den faktiske forekomsten og utbredelsen av denne avviket i befolkningen generelt.

Patofysiologisk grunnlag

Vitamin B12 og dets absorpsjonsfaktorer

Vitamin B12 ble oppdaget som den antipernisiske anemifaktoren som ble funnet i leveren.6-8

 👉🏼Oppdagelsen, av to uavhengige team, av lever som en diettfaktor som kunne reversere anemi hos pernisiøs anemi pasienter førte til Nobelprisen i 1934.

👉🏼På 1930-tallet begynte forskere å prøve å isolere det 'aktive prinsippet' i leveren som inneholdt den antipernisiske anemifaktoren. I mellomtiden ble viktigheten av magesaft for å indusere retikulocytose hos pasienter med pernisiøs anemi identifisert.9-12 

Først i 1947 klarte to grupper uavhengig å krystallisere det aktive prinsippet.13 ,14 

👉🏼Ingen andre mikronæringsstoffer enn vitamin B12 er kjent for å kreve en spesifikk faktor for absorpsjonen. Uten denne absorpsjonsfaktoren følger vitamin B12-mangel. Først i løpet av 1950-tallet hadde denne vitamin B12 absorpsjonsfaktoren, kalt intrinsic factor (IF) i motsetning til den ekstrisiske faktoren (vitamin B12 selv), blitt til en viss grad renset.15 ,16 En utmerket historisk gjennomgang av oppdagelsen av vitamin B12 og dens absorpsjonsfaktor er skrevet av Dr Kunia Okuda.17

👉🏼Vitamin B12 absorberes i tynntarmen der vitamin B12 - IF-komplekset binder seg til en reseptor.18 Det ble kalt cubilin og ble funnet å fungere i endocytose av flere ligander, inkludert vitamin B12 - IF-komplekset, og for eksempel også apolipoprotein AI og lipoprotein med høy tetthet.19

 Senere ble vitamin B12 - IF-reseptoren vist å bestå av to underenheter kodet av forskjellige gener. Det andre genet så ut til å kode for proteinet amnionless, noe som er viktig for gastrulering hos mus.20 

👉🏼Vitamin B12 - IF-reseptoren har blitt kalt cubam.21 

👉🏼Mutasjoner i gener som koder for en av underenhetene cubilin eller amnionless fører til et vitamin B12 malabsorpsjonssyndrom. 

👉🏼Dette er ledsaget av proteinuria, fordi cubam også formidler den tubulære reabsorpsjonen av protein fra den primære urinen.22

👉🏼Achlorydria, mangel på IF og dysfunksjon av cubam-reseptoren disponerer alt for vitamin B12-mangel.

 👉🏼Det har lenge vært antatt at uten den funksjonelle sofistikerte mekanismen for absorpsjon av vitamin B12, som for eksempel hos pasienter med pernisiøs anemi eller hos pasienter etter total gastrektomi, var parenteral behandling med vitamin B12 uunnværlig.

 Det er i dag imidlertid klart at 1% av  vitamin B12 absorberes passivt, uavhengig av IF og dens cubam-reseptor. 23 - PASSIV DIFFUSJON .Terapeutiske utprøvinger er ikke definitivt validert, 24 ,25 men alt ser ut til å indikere at oral behandling er både effektiv og tilstrekkelig, inkludert i tilfelle pernisiøs anemi.22,23

Metabolisme av vitamin B12

Kilden til vitamin B12 hos mennesket er således eksogen, hovedsakelig av animalsk opprinnelse. Imidlertid er verken sopp og planter eller dyr i stand til å syntetisere vitamin B12

👉🏼Bare bakterier og archaea, også encellede mikroorganismer, men med en evolusjonær historie som er forskjellig fra bakterier, har enzymene som kreves for syntese. Mange matvarer er imidlertid en naturlig kilde til vitamin B12 på grunn av bakteriell symbiose. Daglige behov ble opprinnelig estimert til 2-3 µg mengder, hovedsakelig gitt av et balansert kosthold.27

 👉🏼Senere studier viser at vitamin B12-nivåer over 400 pg / ml (295 pmol / l, dvs. dobbelt så godt som den aksepterte nedre grensen for normalt), reduserer dannelsen av mikronukleus i perifere blodlymfocytter.27 ,28 og uracil feilinnlemmelse i leukocytt-DNA.29 

👉🏼Det er derfor antydet at det nåværende anbefalte daglige inntaket av vitamin B12 kan være utilstrekkelig for å sikre genomisk stabilitet, og at et vitamin B12-inntak på 7 µg / dag, som er nødvendig for et plasmanivå på 400 pg / ml, vil være mer passende.30

👉🏼Etter inntak av vitamin B12 er dets dissosiasjon fra bærerproteiner ved magesyre og bukspyttkjertelsekresjoner en viktig forutsetning for binding av vitamin B12 til IF hvis det skilles ut av gastriske parietale celler.31-35 

👉🏼Vitamin B12 - IF-komplekset når deretter terminal ileum hvor, som diskutert tidligere, absorpsjon av vitamin B12 skjer i henhold til en aktiv og mettbar mekanisme som involverer den spesifikke reseptoren cubam.1 ,36 ,37

👉🏼Transport av vitamin B12 i blodet så vel som vev og opptak av leveren krever tilstedeværelse av transkobalaminer (TCB).37 ,38 TCB-typer I (TCB I) og III (TCB III) sørger for binding av ~ 80% av sirkulerende vitamin B12; 

👉🏼TCB type II (TCB II) spiller imidlertid den dominerende rollen i de viktigste prosessene for vev og leveropptak av vitamin B12

👉🏼Klinisk er måling av denne aktive fraksjonen av vitamin B12, bundet til TCB II, sikret ved bestemmelse av holotranscobalamin.39 Holotranscobalamin II består av vitamin B12 festet til TCB II, og det representerer den biologisk aktive fraksjonen som kan leveres i alle DNA-syntetiserende celler.40

👉🏼Leverlagring av vitamin B12 formidles av endotelceller, hepatocytter er naturlig blottet for TCB II-reseptorer.37 Den enterohepatiske syklusen (5-7 µg daglig) og den proksimale tubulære reabsorpsjonen av vitamin B12 hjelper til med å opprettholde fysiologiske reserver av kobalamin i betydelige nivåer (opptil 5 års reserver).31 ,37

Flertallet av urimelig høye serumkobalamintilfeller involverer patofysiologisk en kvalitativ og / eller kvantitativ forstyrrelse av TCB. Derfor er en bedre kunnskap om disse proteinene, deres produksjonssteder, deres distribusjon og deres fysiologiske funksjoner avgjørende for å forstå de patofysiologiske mekanismene og de etiologiske implikasjonene av høyt serum kobalamin.

Transkobalaminer

TCB I og III er molekylvektproteiner på 60-70 kDa. De tilhører superfamilien haptocorrin (HC) der de representerer serumformene.41 ,42 HCene, også kalt R-bindemidler eller kobalofiliner, finnes i forskjellige vev og biologiske væsker.43 ,44TCB I og III er avledet fra granulocyttlinjen og er markører for nøytrofile sekundære granuler, noe som forklarer økningen i myeloproliferative lidelser (MPDs).1 ,45

Bortsett fra en antydet antibakteriell rolle, forblir funksjonen til TCB I og III knapt belyst og synes i alle tilfeller tilfeldig for rollen som TCB II.37

👉🏼TCB II er et 42-47 kDa protein, som spesifikt transporterer kobalaminer i serum. Det er et essensielt protein ved levering av vitamin B12 til celler og vev (aktiv fraksjon av vitamin B12 testet), selv om det bare transporterer 20% av sirkulerende kobalaminer.45 ,46 Produksjonsstedet for TCB II er primært hepatocytisk, og sekundært endotel, monocytisk og tarm.1 ,45 ,47 Alvorlige forstyrrelser er observert ved medfødte mangler i TCB II, som illustrerer den vitale rollen som dette proteinet har, inkludert nevropsykiatriske utviklingsforstyrrelser så vel som hematologiske forstyrrelser av pankytopeni og ergenerativ megaloblastisk anemi.1 ,37

Bestemmelse av vitamin B12 og diagnose av mangel

👉🏼Som nevnt er omtrent en fjerdedel av vitamin B12 i serum bundet til TCB, mens resten er bundet til andre proteiner. Før vitamin B12 kan måles, må den frigjøres fra protein og omdannes til cyanokobalamin. Det finnes forskjellige metoder for måling av det frie cyanokobalaminet. Eldre analyser, fremdeles i bruk i noen laboratorier, var avhengig av veksten av mikroorganismer. 

👉🏼Av åpenbare grunner risikerer tilstedeværelsen av antibiotika i serum å føre til falskt lave resultater med disse analysene. De fleste vitamin B12-bestemmelsene i dag utføres ved hjelp av automatisert utstyr. Disse analysene er hovedsakelig basert på konkurranse om IF mellom radioaktivt vitamin B12 og cyanokobalamin i serumprøven. Avvik mellom resultatene av vitamin B12-nivå bestemt ved forskjellige metoder er ikke uvanlig.Det er derfor nødvendig å bruke referanseverdiene til laboratoriet som utførte målingen (for anmeldelser, se Vogeser og Lorenzl48 og Karmi et al.49 ).

👉🏼Dessverre tillater verken spesifikke kliniske symptomer eller presise serum B12-nivåer en enkel diagnose av et tilfelle av mangel. 

👉🏼Opprinnelig ble megaloblastisk anemi antatt å være et spesifikt symptom på vitamin B12-mangel. Etter åtte tiår med motvilje har det blitt allment akseptert siden 1988 at nevrologisk dysfunksjon kan være det eneste kliniske symptomet på vitamin B12-mangel.50

👉🏼Mangelen på en klar sammenheng mellom serumnivået av vitamin B12 og vitaminmangel førte til innføring av måling av metabolitter som indikatorer for funksjonell mangel. Metylmalonsyre og homocystein brukes. 

👉🏼Funksjonell mangel på vitamin B12 fører til økte nivåer av metylmalonsyre fordi vitaminet spiller en rolle i omdannelsen av metylmalonylkoenzym A til succinylkoenzym A av enzymet metylmalonylkoenzym A-mutase. 

👉🏼Homocystein-nivåene økes fordi metioninsyntase krever metylkobalamin for omdannelsen av homocystein til metionin.

👉🏼Først på 1980-tallet ble teknikkene for å måle disse metabolittene tilstrekkelig følsomme.50 I dag spiller disse metabolittene fortsatt en avgjørende rolle i diagnosen mangel, selv om bruken av disse metabolske indikatorene for vitamin B12-mangel verken forutsier eller utelukker med absolutt sikkerhet tilstedeværelsen av vitamin B12 - responsive hematologiske eller nevrologiske lidelser.5

1 I denne sammenheng har medullær aspirasjon et sted å velge, til tross for noen vanskeligheter med tolkning (differensialdiagnostikk med myelodysplastiske syndromer).31 ,32 I mellomtiden har mangelen på pålitelighet av homocystein-konsentrasjonen som en metabolsk indikator for redusert konvertering mot metionin blitt vist i situasjoner med oksidativt stress.52 Det er altså ingen overraskelse at hos pasienter med diabetes, en sykdom som er kjent for å forårsake oksidativt stress, ble klinisk respons av nevropati notert ved kobalaminnivåer over 400 pg / ml (som vist ovenfor, dobbelt den aksepterte nedre normalgrensen).53

👉🏼 Som en konsekvens må man være enige om at det fremdeles ikke er noen 'gullstandard' for diagnostisering av kobalaminmangel, og terapeutiske studier er berettiget når det kliniske bildet er i samsvar med denne lidelsen.54

👉🏼 NB!!!!Som vi vil se senere i denne artikkelen, kan selv høye nivåer av kobalamin ledsages av funksjonell mangel.


Mekanismer knyttet til høye nivåer av kobalamin

Høye serumnivåer av kobalamin involverer tre viktige patofysiologiske mekanismer, som oppfyller praktisk talt alle etiologier å søke etter, og som vil bli detaljert senere. Disse mekanismene er1 ,37 :

  • en direkte økning i vitamin B12 i plasma ved overflødig inntak eller administrering,

  • en direkte økning i vitamin B12 i plasma ved frigjøring fra et indre reservoar,

  • en økning i TCB via overproduksjon eller mangel på klarering og

  • en kvantitativ mangel eller mangel på affinitet av TCB for vitamin B12.


Metabolisme av vitamin B12 og patofysiologiske korrelasjoner med høyt serum kobalamin.

Patologiske konsekvenser av høyt serum kobalamin

👉🏼Vitamin B12 er et allestedsnærværende koenzym som hovedsakelig er involvert i reaksjoner som fører til syntese av DNA og av metionin fra homocystein.55 ,56 Dette forklarer på den ene siden de hematologiske, nevrologiske og epiteliale kliniske manifestasjonene som er observert under vitamin B12-mangel, og på den andre siden plasmakumulering av substrater av enzymatiske reaksjoner som involverer vitamin B12, nemlig metylmalonsyre og homocystein.

I motsetning til vitamin B12-mangel har patofysiologi og kliniske konsekvenser av høyt serum kobalamin, til nå, blitt studert veldig lite. Det anses imidlertid for tiden at en økning i plasmanivået av vitamin B12 kan være en indikator på et funksjonelt underskudd med kliniske konsekvenser som paradoksalt ligner på vitamin B12-mangel. Faktisk fører en økning i bindingen av vitamin B12 til HCs, sekundært til en økning i plasmanivået (spesielt for TCB I og III som er langt de fleste), til en potensiell nedgang i tilknytningen til TCB II og endres derfor levering til cellene. Dermed kan et funksjonelt underskudd i vitamin B12 med en økning i homocystein og / eller metylmalonsyre nivåer oppstå, selv om den innledende anomali i dette tilfellet ikke er en mangel på vitamin B12.1 ,57 ,58 Ved siden av denne mekanismen kan funksjonell mangel også være forårsaket av at skadet lever ikke tar opp kobalamin fra serumet og / eller ved lekkasje av totalt vitamin B12 fra levervevet til plasmaet.56-59 Tilfeller av leversykdom og MPD som reproduserer disse avvikene er beskrevet i litteraturen.56-62

Etiologisk profil av høyt serum kobalamin

Den enkle økningen i plasma-vitamin B12 er ofte klinisk asymptomatisk (bortsett fra potensielle funksjonsunderskudd), det er mye mer nøyaktig å snakke om hypervitaminemia B12 i stedet for om hypervitaminosis B12.

👉🏼Fra et praktisk synspunkt bør funnet av høyt serum kobalamin først og fremst følges av søken etter årsaken til denne tilstanden

👉🏼Spesifikk korreksjon av hypervitaminemia B12 kan ofte oppnås ved behandling av den underliggende lidelsen. 

👉🏼Videre, selv om høye nivåer av kobalamin ikke er uvanlige, er de signifikant assosiert med både ondartede hemopatier og solide svulster. Det er bemerkelsesverdig at de fleste av diagnostiserte neoplastiske sykdommer tidligere var ukjente og på et ikke-metastatisk stadium.1 ,37

 👉🏼I den nevnte studien fra Arendt var høye serumkobalaminnivåer signifikant assosiert med alkoholisme (odds ratio (OR) = 5,74 [2,76-111,96], leversykdom (OR = 8,53 [3,59-20,23]) og kreft (OR = 5,48 [ 2.85-10.55]).2 

👉🏼I denne studien ble forhøyede vitamin B12-nivåer også sett hos pasienter med nyre-, autoimmun- og bronkopulmonal sykdom.

Som beskrevet tidligere er det nødvendig i klinisk praksis å vurdere de tre nevnte grunnleggende patofysiologiske mekanismene, som oppfyller praktisk talt alle etiologier å søke etter.

Overskudd av vitamin B12 inntak

👉🏼Overdreven oralt inntak av vitamin B12 er vanligvis relativt lett å identifisere i løpet av anamnese.1 

👉🏼I tillegg kan langvarig parenteral administrering av vitamin B12 føre til utvikling av anti-TCB II autoantistoffer, noe som resulterer i en reduksjon i TCB II-clearance.1 ,63 ,64 Denne induserte autoimmuniseringen ble observert i 30% av tilfellene i en serie danske pasienter behandlet for pernisiøs anemi.65

Imidlertid opptrer forhøyede serumkobalaminnivåer av eksogent opprinnelse i klinisk rutine hovedsakelig i to hovedsituasjoner:

  1. Inntak av pasienter av tabletter med multivitaminkompleks som inneholder vitamin B12. Denne selvmedisineringen, noen ganger oversett av pasienten, bør undersøkes systematisk ved undersøkelse, da den ofte ikke rapporteres spontant.

  2. Parenteral administrering av vitamin B12. Dette var tidligere oftest resultatet av eksogent inntak i løpet av en Schilling-test (for øyeblikket ikke brukt fordi den ikke lenger er tilgjengelig), som per definisjon inkluderer en intramuskulær belastningsdose av vitamin B12.66 For tiden administreres det hovedsakelig til behandling av dokumentert vitaminmangel. I denne forbindelse bør det påminnes at parenteral vei er redusert begrunnet i de fleste etiologier av vitamin B12-mangel, og at, som nevnt tidligere, har oral behandling blitt funnet å være både effektiv og tilstrekkelig, inkludert i tilfelle pernisiøs anemi .33 ,67 Det er også viktig å understreke at i tilfelle høy serumkobalamin observeres under oppfølging av pernisiøs anemi, må en gastrisk neoplasma, hyppigere hos denne typen pasienter (relativ risiko multiplisert med tre), ekskluderes. Et enkelt kobalaminoverskudd bør forbli en diagnose for ekskludering.1

Høyt serum kobalamin og solide svulster

Assosiasjonen av overflødig serumkobalamin og faste neoplasmer ble først beskrevet og dokumentert av Carmel et al. i 1975 og i 1977.61 ,68 Flere studier har siden støttet denne observasjonen. Disse sistnevnte studiene har også forsøkt å identifisere de praktiske diagnostiske og prognostiske implikasjonene av denne assosiasjonen.

De mest involverte karsinomene er hepatocellulært karsinom (HCC) og sekundære levertumorer, brystkreft, tykktarmskreft, kreft i magen og svulster i bukspyttkjertelen. I serien Fremont et al. omtrent halvparten av pasientene med HCC presentert med høyt serumkobalamin.69 Hos pasienter med levermetastaser estimeres frekvensen av høyt serum kobalamin til 30-40%, med vitamin B12 nivåer til tider når ekstreme terskler.2 ,37 ,70 I serien av Chiche et al. , 23% av pasientene med høyt serumkobalamin hadde en tidligere ukjent fast kreft i 73% av tilfellene, som fremdeles var på et ikke-metastatisk stadium i 80% av tilfellene.1 Sammenhengen mellom høyt serum kobalamin og neoplastisk sykdom har også blitt demonstrert av Deneuville et al. med en OR på 1,8 for alle kreftformer kombinert, 2,9 for metastaserende svulster, 3,3 for HCC, 4,7 for andre primære levertumorer og 6,2 for svulster med levermetastaser.3

Fra et prognostisk synspunkt har korrelasjonen som i noen tilfeller er observert mellom størrelsen på visse svulster, spesielt i leveren, og forhøyningsgraden av vitamin B12 antydet serumkobalaminnivåer som en mulig tumormarkør for dårlig prognose.71 ,72 I denne sammenheng skal det understrekes at en sterk prediktiv verdi av høyt serumkobalamin for dødelighet ble funnet i en gruppe kreftpasienter på palliativt stadium og i en annen gruppe geriatriske pasienter.1 ,73

I levertumorer er de primære mekanismene som er involvert i oppstarten av forhøyet serumkobalamin, reduksjon i hepatisk clearance av HC - kobalamin-komplekset og økte plasmanivåer av TCB på grunn av overdreven nedbrytning av hepatocytter.1Reduksjonen i leverklarering antas å skyldes dårlig levervaskularisering og reduksjon i antall HC-reseptorer på overflaten av tumor hepatocytter.

I andre faste svulster antas kobberamin med høyt serum hovedsakelig å være relatert til en overflødig syntese av TCB av svulsten eller til en økning i HC på grunn av induksjon av hyperleukocytose.1 ,37

Høyt serum kobalamin og blodproblemer

Kobolamin med høyt serum er en anomali som ofte observeres ved ondartede blodsykdommer, og disse involverer i hovedsak MPD, inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi og primær hypereosinofilt syndrom (HES), myelodysplastiske syndromer og akutte leukemier (ALs), særlig promyelocytisk leukemi (AML3).1 ,65 I eldgammel litteratur er høyt serumkobalamin inkludert i de biologiske parametrene som sterkt peker mot et myeloproliferativt syndrom, inkludert kronisk myeloid leukemi, primær polyketemi (Vasquez sykdom), trombocytemi og andre myelofibroser.Tabell 1 oppsummerer nøkkeldataene i litteraturen angående høyt serumkobalamin observert ved hematologiske lidelser. Det skal bemerkes at lymfoproliferative lidelser sjelden er leverandører av høyt serum kobalamin bortsett fra multippelt myelom, hvor både hypervitaminemi og hypovitaminemia B12 kan observeres (personlig observasjon1 ).


Høyt serum kobalamin relatert til hematologiske lidelser og deres kliniske egenskaper

Omfanget av høyt serum kobalamin Mekanisme av høyt serum kobalamin Potensielle kliniske implikasjoner
Kronisk myeloid leukemi - Veldig hyppig Produksjon av granulocytt HCs - Sannsynlig prognostisk verdi av apo-HCs
- Opptil 10 ganger normal verdi
Polycytemia vera (PV) - 30-50% av tilfellene Frigjøring av granulocytt HC - Mindre diagnostisk kriterium for PV
- Opptil tre ganger normal verdi - Differensialdiagnose med sekundær polycytemi
Primær myelofibrose - en tredjedel av tilfellene Forhøyede nivåer av apo-HC og apo-TCB II
Primær HMS - Opptil 30 ganger normal verdi Produksjon av HC (eosinofiler og nøytrofiler) - Diagnostisk argument for HMS
- Differensialdiagnose med sekundær eosinofili
ALs - 30% av tilfellene - Potensiell indikator for svulstmasse
- Hyppigere i promyelocytisk AL (AML3)

I sitt arbeid, Chiche et al. fant en statistisk signifikant sammenheng mellom vitamin B12-nivåer> 1275 pg / ml og eksistensen av en ondartet blodsykdom, og antydet derfor et grundig etiologisk søk ​​etter en mulig blodsykdom når plasmanivået av vitamin B12 er spesielt forhøyet.1

Et forhøyet serumkobalaminnivå i myeloide proliferasjoner er primært knyttet til frigjøring av HC ved tumorgranulocytter og deres forløpere.74-80

Høyt serum kobalamin og leversykdommer

Rollen som leveren spiller i metabolismen av kobalamin øker sannsynligheten for at akutte og kroniske leversykdommer, uansett etiologi, er leverandørsituasjoner med høyt serum kobalamin.58-60 Skjematisk er de tre hovedforholdene som skal skilles akutte leversykdommer, kroniske leversykdommer og HCC allerede diskutert tidligere. I serien Chiche et al. 20 av 65 pasienter (31%) hadde en ikke-neoplastisk leversykdom der 80% var kronisk og 25% på skrumplever.1 På samme måte har Deneuville et al. viste en signifikant sammenheng mellom høyt serumkobalamin og leversykdommer med en OR på 4,3.3

Akutt hepatitt kan følgelig ledsages av høyt serum kobalamin i 25-40% av tilfellene. Denne forhøyelsen av vitamin B12 har blitt tilskrevet en overflødig frigjøring av kobalamin i leveren og redusert leversyntese av TCB II, et viktig element for vevsbinding av vitamin B12.37 ,81

👉🏼I levercirrhose kan høyt serumkobalamin finnes fem ganger over øvre grense. I denne sammenheng antas graden av forhøyet kobalamin å være korrelert med alvorlighetsgraden av skrumplever.57 ,59 I skrumplever er reduksjonen i vev og cellulær leveropptak av vitamin B12 og av HC - kobalamin-komplekset de viktigste mekanismene som er involvert, og har blitt typisert av biopsistudier utført på cirrotiske pasienter.37 ,58

👉🏼Til slutt skal det understrekes at alkoholiske leversykdommer inntar en viktig plass blant tilfeller med høyt serum kobalamin som skyldes leversykdom.82

Faktisk ble en etylisk opprinnelse funnet av Chiche et al. hos 80% av pasientene med leversykdom.1I tillegg har Baker et al. ga en objektiv biologisk vurdering i en populasjon av pasienter med alvorlig alkoholisk leversykdom.58 De var i stand til å demonstrere en økning i plasmanivåene av TCB I og III, som ved binding til vitamin B12 ville forhindre at vitamin B12 i plasma til slutt skilles ut. I den samme studien ble det funnet at en reduksjon i TCB II forårsaket nedsatt vevsinngang av vitamin B12. Dette trekker igjen oppmerksomheten mot det faktum at økt vitamin B12 i plasma godt kan være assosiert med en samtidig funksjonell tilbakegang som reproduserer de samme kliniske konsekvensene som en ekte vitaminmangel.58

Andre årsaker til høyt serum kobalamin

Nyrens rolle i metabolismen av vitamin B12 er for tiden godt akseptert, om enn ikke helt forstått. Nyresvikt er blant årsakene man må se etter når man blir konfrontert med høyt serumkobalamin. Den foreslåtte mekanismen er serumakkumulering av TCB.83 I serien Deneuville et al. , er en signifikant sammenheng mellom høyt serum kobalamin og interstitiell nefropati rapportert med en OR på 2,7.3 Dette faktum ble også dokumentert av Carmel.4 Han antok at cellulært opptak av kobalamin av de rikelig TC II-reseptorene i nyrene kan være svekket.

Anekdotiske tilfeller av høyt serumkobalamin av forskjellige etiologier er også rapportert i litteraturen. Disse tilfellene involverer vanligvis tilstedeværelsen av anti-TCB II-antistoffer som resulterer i en reduksjon i klaring fra antistoff-TCB II-komplekset som er dannet,84 eller for høyt kobolamin i serum på grunn av tilstedeværelsen av et unormalt vitamin B12-bindende protein i plasma.85

👉🏼Tilfeller av Gauchers sykdom, systemisk lupus, revmatoid artritt og Stills sykdom med høyt serum kobalamin er også rapportert. 

👉🏼Høyt serumkobalamin i dysimmune og inflammatoriske sykdommer kan være knyttet til en økning i TCB II i den akutte betennelsesfasen.1 ,86-88

Til slutt, i motsetning til sekundære nøytrofile polynukleoser som er vanlige bidragsytere til høyt serumkobalamin, forblir tilfeller av sekundær hypereosinofili med høyt serumkobalamin isolert og anekdotisk, og kan dermed gi høyt serumkobalamin en potensiell diskriminerende verdi mellom primær HES av myeloproliferativ opprinnelse og andre årsaker til eosinofili.89


Konklusjoner

Kobalamin med høyt serum er en hyppig og undervurdert anomali. Klinisk kan det noen ganger paradoksalt sett ledsages av tegn på mangel som resulterer i et funksjonelt underskudd knyttet til kvalitative anomalier, som er relatert til mangler i vevsopptak og virkning av vitamin B12. Den etiologiske profilen til høyt serumkobalamin omfatter for det meste alvorlige sykdomsenheter der tidlig diagnose er avgjørende for prognosen. Disse enhetene består hovedsakelig av faste neoplasmer, hematologiske maligniteter og leversykdommer. Dette gjenspeiler den potensielle betydningen av en vitamin B12-analyse som en mulig tidlig markør i arbeidsdiagnosen for disse sykdommene. En kodifisert tilnærming er nødvendig for å bestemme de potensielle indikasjonene på søket etter høyt serumkobalamin og tilnærmingen å benytte ved oppdagelse av forhøyede kobalaminnivåer. Som i mange medisinske felt, er det behov for ytterligere studier mer enn noensinne for å bedre forstå de kliniske dataene knyttet til høyt serumkobalamin.

Anerkjennelser

Prof. E. Andrès er medlem av Commission Nationale de Pharmacovigilance (National Commission of Pharmacovigilance). Dataene som er utviklet her, representerer kun hans personlige mening. Han er ansvarlig for Centre de Compétences des Cytopénies Auto-Immunes de l'Adulte (kompetansesenter for autoimmun cytopeni hos voksne) ved CHRU de Strasbourg. Han leder en arbeidsgruppe om vitamin B12-mangel ved Universitetssykehuset i Strasbourg (CARE B12) og er medlem av GRAMI: Groupe de Recherche sur les Anémies en Médecine Interne (Forskningsgruppe for anemi i indremedisin). Han er ekspertkonsulent til flere laboratorier som er involvert i hematologi (AMGEN, ROCHE, CHUGAI, GSK, VIFOR Pharma, FERRING, BMS, SHERRING, GENZYME,ACTELION) og har deltatt i en rekke internasjonale og nasjonale studier sponset av disse laboratoriene eller akademiske verkene.

Interessekonflikt: Ingen erklært.

Referanser

1Chiche L , Jean R , Romain F , Roux F , Thomas G , Canavese S et al. Implikasjonsklinikker de la découverte d'une hypervitaminémie B12 og médecine intern , Rev Med Interne , 2008 , vol. 29 (s. 187 - 94 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 2Arendt JFB , Nexo E . Kobalaminrelaterte parametere og sykdomsmønstre hos pasienter med økte serumkobalaminnivåer , PLoS ONE , 2012 , vol. 9 s. e45979

Google Scholar

Kryssref 3Deneuville T , Mario N , Tiev KP , Tolédano C , Josselin-Mahr L , Gevinst M et al. Konsentrasjon plasmatique élevée de la vitamine B12: un indicateur des maladies hépatiques ou tumorales? , Rev Med Interne , 2009 , vol. 30 Suppl. 2 s. S73

Google Scholar

Kryssref 4Carmel R , Vasireddy H , Aurangzeb Jeg , George K . Høye serumkobalaminnivåer i klinisk setting - kliniske assosiasjoner og holo-transkobalaminendringer , Clin Lab Haematol , 2001 , vol. 23 (s. 365 - 71 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 5Chiche L , Mancini J , Arlet JB , etterforskere , de l'étude BDOSE . Hypervitaminémies B12 en médecine intern: résultats de l'étude BDOSE , Rev Med Interne , 2009 , vol. 30 Suppl. 4 s. S377

Google Scholar

Kryssref 6Whipple GH , Hooper CW , Robscheit FS . Blodregenerering etter anemi. IV. Påvirkning av kjøtt, lever og forskjellige ekstrakter, alene eller kombinert med standard dietter , Er J Physiol , 1920 , vol. 53 (s. 236 - 62 )

Google Scholar

7Minot GR , Murphy WP . Behandling av skadelig anemi ved spesiell diett , JAMA , 1926 , vol. 87 (s. 470 - 6 )

Google Scholar

Kryssref 8Minot GR , Murphy WP , Stetson RP . Svar fra retikulocytter på leverterapi: spesielt ved pernisiøs anemi , Er J Med Sci , 1928 , vol. 175 (s. 581 - 99 )

Google Scholar

Kryssref 9Borg WB . Observasjoner om etiologisk forhold mellom achylia gastrica og pernisiøs anemi. I. Effekt av administrering til pasienter med pernisiøs anemi i innholdet i normal menneskelig mage gjenopprettet etter inntak av biffmuskel , Er J Med Sci , 1929 , vol. 178 (s. 748 - 64 )

Google Scholar

Kryssref 10Borg WB , Townsend toalett , Heath CW . Observasjoner om etiologisk forhold mellom achylia gastrica og pernisiøs anemi. II. Effekt av administrering til pasienter med pernisiøs anemi av biffmuskel etter inkubasjon med normal human magesaft , Er J Med Sci , 1929 , vol. 178 (s. 764- 77 )

Google Scholar

Kryssref 11Borg WB , Townsend toalett , Heath CW . Observasjoner om etiologisk forhold mellom achylia gastrica og pernisiøs anemi. III. Reaksjonstypen mellom normal menneskelig magesaft og oksemuskulatur som fører til klinisk forbedring og økt bloddannelse som effekten av leverfôring, Er J Med Sci , 1930 , vol. 180 (s. 305 - 35 )

Google Scholar

Kryssref 12Borg WB , Heath CW , Strauss MB , Heinle RW . Observasjoner av etiologisk forhold mellom achylia gastrica og pernisiøs anemi. VI. Interaksjon mellom mat (ekstrinsiske) og gastriske (indre) faktorer: manglende in vitro-inkubasjon for å produsere termostabilt hematopoietisk prinsipp , Er J Med Sci , 1937 , vol. 294 (s. 618 - 25 )

Google Scholar

Kryssref 1. 3Smith EL . Rensing av anti-pernisiøse anemifaktorer fra leveren , Natur , 1948 , vol. 161 (s. 638- 9 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 14Rickes EL , Brink NG , Koniuszy FR , Tre TR , Folkers K . Krystallinsk vitamin B12 , Vitenskap , 1948 , vol. 107 (s. 396 - 7 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 15Gärsbeck R . Studier av vitamin B12-bindende prinsipp og andre biokolloider av human magesaft , Acta Med Scand , 1956 , vol. 314 Suppl. (s. 1 - 87 )

Google Scholar

16Gärsbeck R . Fraksjonering av menneskelig magesaft og spytt ved bruk av stivelseselektroforese, Gastroenterologia , 1955 , vol. 84 (s. 99 - 102 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 17Okuda K . Oppdagelse av vitamin B12 i leveren og absorpsjonsfaktoren i magen: en historisk gjennomgang , J Gastroenterol Hepatol , 1999 , vol. 14 (s. 301 - 8 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 18Glass GBJ . Gastrisk iboende faktor og dens funksjon i metabolismen av vitamin B12 , Physiol Rev , 1963 , vol. 43 (s. 529 - 849 )

Google Scholar

PubMed 19Kozyraki R , Fyfe J , Kristiansen M , Gerdes C , Jacobsen C , Cui S et al. Den indre faktoren-vitamin B12-reseptoren, cubilin, er en apolipoprotein AI-reseptor med høy affinitet som letter endocytose av lipoprotein med høy tetthet , Nat Med , 1999 , vol. 5 (s. 656 - 61 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 20Garver SM , Aminoff M , Wright FA , Liyanarachchi S , Kuronen M , Saarinen EN et al. Amnionless, viktig for gastrulering av mus, er mutert i recessiv arvelig megaloblastisk anemi , Nat Genet , 2003 , vol. 33 (s. 426 - 9 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 21Fyfe FC , Madsen M , Hojrup P , Christensen EI , Garver SM , de la Chapelle EN et al. Den funksjonelle cobalamin (vitamin B12) -intrinsiske faktorreseptoren er et nytt kompleks av cubilin og amnionless , Blod , 2004 , vol. 103 (s. 1573 - 9 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 22Gräsbeck R . Imerslund-Gräsbeck syndrom (selektiv vitamin B (12) malabsorpsjon med proteinuri) , Orphanet J Rare Dis , 2006 , vol. 1 s. 17

Google Scholar

Kryssref PubMed 23Andrès E , Fothergill H , Mecili M . Effekten av oral kobalamin (vitamin B12) terapi , Ekspert Opin Pharmacother , 2010 , vol. 11 (s. 249 - 56 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 24Andrès E , Henoun Loukili N , Noel E , Maloisel F , Vinzio S , Kaltenbach G et al. Oral kobalamin (daglig dose på 1000 μg) terapi for behandling av pasienter med pernisiøs anemi. En åpen studie av 10 pasienter , Curr Ther Res , 2005 , vol. 66 (s. 1. 3 - 22 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 25Salomo LR . Orale farmakologiske doser av kobalamin er kanskje ikke like effektive som parenteral kobalaminbehandling for å reversere hyperhomocystinemi og metylmalonsyreemi hos tilsynelatende normale personer. , Clin Lab Haematol , 2006 , vol. 28 (s. 275 - 8 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 26Herbert V . Anbefalt diettinntak (RDI) av vitamin B-12 hos mennesker , Am J Clin Nutr , 1987 , vol. 45 (s. 671 - 8 )

Google Scholar

PubMed 27Fenech MF , Dresoti DVS , Rinaldi JR . Folat, vitamin B12, status for homocystein og skade på kromosom i lymfocytter hos eldre menn , Karsinogenese , 1997 , vol. 18 (s. 1329 - 36 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 28Fenech M , Aitken C , Rinaldi J . Folat, vitamin B12, homocystein-status og DNA-skade hos unge australske voksne , Karsinogenese , 1998 , vol. 19 (s. 1163 - 71 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 29Kapiszewska M , Kalemba M , Wojciech U , Milewicz T . Uracil-inkorporering i DNA av leukocytter hos unge kvinner med positiv folatbalanse avhenger av plasma B12-konsentrasjoner og metylentetrahydrofolatreduktasepolymorfier. En pilotstudie , J Nutr Biochem , 2005 , vol. 16 (s. 467 - 78 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 30Salomo LR . Forstyrrelser av kobalamin (vitamin B12) metabolisme: nye konsepter innen patofysiologi, diagnose og behandling , Blood Rev. , 2007 , vol. 21 (s. 113 - 30 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 31Andrès E , Vidal-Alaball J , Federici L , Loukili NH , Zimmer J , Kaltenbach G . Kliniske aspekter av kobalaminmangel hos eldre pasienter. Epidemiologi, årsaker, kliniske manifestasjoner og behandling med spesielt fokus på oral kobalaminbehandling , Eur J Intern Med , 2007 , vol. 18 (s. 456 - 62 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 32Andrès E , Affenberger S , Vinzio S , Noel E , Kaltenbach G , Schlienger JL . Carences en vitamine B12 chez l'adulte: étiologies, manifestations cliniques et traitement , Rev Med Interne , 2005 , vol. 26 (s. 938 - 46 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 33Serraj K , Mecili M , Andres E . Signes et symptomômes de la carence en vitamine B12: revy critique de la littérature , Méd Thér , 2010 , vol. 16 (s. 1. 3 - 20 )

Google Scholar

34Andrès E , Loukili NH , Noel E , Kaltenbach G , Ben Abdelgheni M , Perrin AE et al. Mangel på vitamin B12 (kobalamin) hos eldre pasienter , CAMJ , 2004 , vol. 171 (s. 251 - 60 )

Google Scholar

35Russel RM . Vitaminbehov i alderdommen , Age Nutr , 1992 , vol. 3 (s. 20 - 3 )

Google Scholar

36Federici L , Henoun Loukili N , Zimmer J , Affenberger S , Maloisel F , Andrès E . Manifestasjoner hématologiques de la carence en vitamine B12: données personnelles et revue de la littérature , Rev Med Interne , 2007 , vol. 28 (s. 225 - 31 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 37Ermens AA , Vlasveld LT , Lindemans J . Betydningen av forhøyede nivåer av kobalamin (vitamin B12) i blodet , Clin Biochem , 2003 , vol. 36 (s. 585 - 90 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 38Lindemans J , Kroes ACM , van Geel J , Van Kapel J , Schoester M , Abels J . Opptak av transkobalamin II-bundet kobalamin av HL-60-celler: effekter av differensieringsinduksjon , J Exp Cell Res , 1989 , vol. 184 (s. 449 - 60 )

Google Scholar

Kryssref 39Herzlich B , Herbert V . Utarmning av serum holotranscobalamin II. Et tidlig tegn på negativ vitamin B12-balanse , Lab Invest , 1988 , vol. 58 (s. 332 - 7 )

Google Scholar

PubMed 40Herrmann W , Schorr H , Obeid R , Geisel J . Vitamin B-12 status, spesielt konsentrasjoner av holotranscobalamin II og metylmalonsyre, og hyperhomocysteinemi hos vegetarianere , Am J Clin Nutr , 2003 , vol. 78 (s. 131 - 6 )

Google Scholar

PubMed 41Grasbeck R . Biokjemi og klinisk kjemi av vitamin B12-transport og relaterte sykdommer , J Clin Biochem , 1984 , vol. 17 (s. 99 - 107 )

Google Scholar

Kryssref 42Nicolas JP , Gueant JL , Frémont S . Bhatt HR , James VHT , Besser GM , Bottazzo GF , Keen H . Kobolaminbindende glykoproteiner , Fremskritt i Thomas Addisons sykdommer , 1994 BristolJournal of Endocrinology Ltd. (s. 253 - 67 )

Google Scholar

43Gräsbeck R . Iboende faktor og de andre vitamin B12-transportproteinene , Prog Hematol , 1969, vol. 6 (s. 233 - 60 )

Google Scholar

PubMed 44Burger RL , Mehlman CS , Allen RH . Humant plasma R-type vitamin B12-bindende proteiner. I. Isolering og karakterisering av transkobalamin I, transkobalamin III og det normale granulocytt vitamin B12-bindende protein , J Biol Chem , 1975 , vol. 250 (s. 7700 - 6 )

Google Scholar

PubMed 45Zittoun J . Kobalaminer: en oppdatering av grunnleggende og kliniske data , Hématologie , 1996 , vol. 2 (s. 119 - 29 )

Google Scholar

46Li N , Seetharam S , Lindemans J , Alpers DH , Arwert F , Seetharam B . Isolering og sekvensanalyse av variantformer av humant transkobalamin II , Biochim Biophys Acta , 1993 , vol. 1172 (s. 21 - 30 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 47Herbert V . Bhatt HR , James VHT , Besser GM , Bottazzo GF , Keen H . Etiologi av vitamin B12 (kobalamin) mangel og iscenesettelse av B12 status , Fremskritt i Thomas Addisons sykdommer , 1994 Bristol Journal of Endocrinology Ltd. (s. 139 - 48 )

Google Scholar

48Vogeser M , Lorenzl S . Sammenligning av automatiserte analyser for bestemmelse av vitamin B12 i serum , Clin Biochem , 2007 , vol. 40 (s. 1342 - 5 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 49Karmi O , Zayed EN , Baraghethi S , Qadi M , Ghanem R . Måling av vitamin B12-konsentrasjon: en gjennomgang av tilgjengelige metoder , IIOAB J , 2011 , vol. 2 (s. 23 - 32 )

Google Scholar

50Carmel R . Nåværende begreper i kobalaminmangel , Annu Rev Med , 2000 , vol. 51 (s. 357 - 75 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 51Salomo LR . Kobolaminresponsive lidelser i ambulant omsorg: upålitelighet av kobalamin-, metylmalonsyre- og homocystein-testing , Blod , 2005 , vol. 105 (s. 978 - 85 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 52Rogers EJ , Chen S , Chan EN . Folatmangel og plasmahomocystein under økt oksidativt stress , N Engl J Med , 2007 , vol. 357 (s. 421 - 2 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 53Salomo LR . Diabetes som årsak til klinisk signifikant funksjonell kobalaminmangel , Diabetesomsorg , 2011 , vol. 34 (s. 1077 - 80 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 54Salomo LR . Mer om svikt i kobalaminanalyser i pernisiøs anemi , N Engl J Med , 2012 , vol. 367 s. 1570

Google Scholar

PubMed 55Andrès E , Serraj K , Mecili M , Ciobanu E , Vogel T , Weitten T . Mise au point sur la vitamine B12 administrée par voie orale , Ann Endocrinol , 2009 , vol. 70 (s. 453 - 61 )

Google Scholar

Kryssref 56Salomo LR . Forstyrrelser av kobalamin (vitamin B12) metabolisme: nye konsepter innen patofysiologi, diagnose og behandling , Blood Rev. , 2007 , vol. 21 (s. 113 - 30 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 57Kanazawa S , Herbert V . Totale korrinoid-, kobalamin- og kobalaminanalognivåer kan være normale i serum til tross for kobalamin i leverutarmning hos pasienter med alkoholisme , Lab Invest , 1985 , vol. 53 (s. 108 - 10 )

Google Scholar

PubMed 58Baker H , Leevy CB , DeAngelis B , Oppriktig O , Baker ER . Kobalamin og holotranskobalamin endres i plasma og levervev hos alkoholikere med leversykdom , J Am Coll Nutr , 1998 , vol. 17 (s. 235 - 8 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 59Hagelskjaer L , Rasmussen K . Metylmalonsyrekonsentrasjon i serum, ikke påvirket ved leversykdom , Clin Chem , 1992 , vol. 38 (s. 493 - 5 )

Google Scholar

PubMed 60Lambert D , Benhayoun S , Adjalla C , Gélot MM , Renkes P , Gérard P et al. Alkoholisk skrumplever og kobalaminmetabolisme , Fordøyelse , 1997 , vol. 58 (s. 64 - 71 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 61Carmel R , Eisenberg L . Serum vitamin B12 og transkobalamin abnormiteter hos pasienter med kreft , Kreft , 1977 , vol. 40 (s. 1348 - 53 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 62Gauchan D , Joshi N , Gjelle SOM , Patel V , De Bari VA , Guron G et al. Maskerer et forhøyet vitamin B12-nivå faktisk vitamin B12-mangel ved myeloproliferative lidelser? , Clin Lymph Myel Leukemia , 2012 , vol. 12 (s. 269 - 73 )

Google Scholar

Kryssref 63Carmel R , Tatsis B , Baril L . Sirkulerende antistoff mot transkobalamin II forårsaker oppbevaring av vitamin B12 i blodet , Blod , 1977 , vol. 49 (s. 987 - 1000 )

Google Scholar

PubMed 64Bowen RA , Drake SK , Vanjani R , Huey ED , Grafman J , Horne MK 3.. . Markant økte vitamin B12-konsentrasjoner som kan tilskrives IgG-IgM-vitamin B12 immunkomplekser , Clin Chem , 2006 , vol. 52 (s. 2107 - 14 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 65Schwartz M , Bastrup-Madsen P . Et nytt vitamin B12-bindende protein i serum som forårsaker for høye vitamin B12-verdier , Scand J Haematol , 1968 , vol. 5 (s. 35 - 40 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 66Regn JD . Intérêt en hématologie du dosage des cobalamines , Immunoanal Biol Spec , 1992 , vol. 32 (s. 17 - 24 )

Google Scholar

67Serraj K , Vogel T , Federici L , Ciobanu E , Mecili M , Kaltenbach G et al. Le syndrom de ikke-dissosiasjon de la vitamin B12 de ses Protéines Porteuses ou de Mal Fordøyelse av cobalamines alimentaires , Presse Med , 2009 , vol. 38 (s. 55 - 62 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 68Carmel R . Ekstrem forhøyning av serum transkobalamin I hos pasienter med metastatisk kreft , N Engl J Med , 1975 , vol. 292 (s. 282 - 4 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 69Fremont S , Chamigneulle B , Gerard P , Felden P , Lambert D , Gueant JL et al. Blodtranskobalaminnivåer i ondartet hepatom , Tumor Biol , 1991 , vol. 12 (s. 353 - 9 )

Google Scholar

Kryssref 70Gimsing P , Hippe E . Økt konsentrasjon av transkobalamin I hos en pasient med metastatisk karsinom i brystet , Scand J Haematol , 1978 , vol. 21 (s. 243 - 9 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 71Kane SP , Murray-Lyon JEG ER , Paradinas FJ , Johnson PYSJAMAS , Williams R , Orr HA et al. Vitamin B12-bindende protein som en svulstmarkør for hepatocellulært karsinom , Mage , 1978 , vol. 19 (s. 1105 - 9 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 72Wheeler K , Pritchard J , Flaks W , Rossiter M . Transkobalamin I som markør for fibrolamellar hepatom , Med Ped Oncol , 1986 , vol. 14 (s. 227 - 9 )

Google Scholar

Kryssref 73Salles N , Herrmann F , Sakbani K , Rapin CH , Sieber C . Høyt vitamin B12-nivå: en sterk prediktor for dødelighet hos eldre inneliggende pasienter , J Am Geriatr Soc , 2005 , vol. 53 (s. 917 - 8 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 74Gimsing P . Kobalaminmetabolisme i kronisk myelogen leukemi , Dan Med Bull , 1998 , vol. 45 (s. 459 - 79 )

Google Scholar

PubMed 75Arnalich F , Zamorano AF , Martinez-Hernandez P , Pena JM , Barbado FJ , Vazquez JJ . Ytterligere prediktiv verdi av serum umettede vitamin B12 proteiner i myelomatose , J Med , 1990 , vol. 21 (s. 277 - 86 )

Google Scholar

PubMed 76Vlasveld LT . Lave kobolaminnivåer i myelomatose: en retrospektiv studie , Neth J Med , 2003 , vol. 61 (s. 249 - 52 )

Google Scholar

PubMed 77Gimsing P . Kobalamin former og analoger i plasma og myeloide celler i løpet av kronisk myelogen leukemi relatert til den kliniske tilstanden , Br J Haematol , 1995 , vol. 89 (s. 812 - 9 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 78Rachmilewitz B , Manny N , Rachmilewitz M . Transkobalaminer i polycytemia vera , Scand J Haematol , 1977 , vol. 19 (s. 453 - 62 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 79Zittoun J , Farcet JP , Marquet J , Sultan C , Zittoun R . Kobalamin vitamin B12 (vitamin B12) og B12 bindende proteiner i hypereosinofile syndromer og sekundær eosinofili , Blod , 1984 , vol. 63 (s. 779 - 83 )

Google Scholar

PubMed 80Rachmilewitz D , Rachmilewitz EA , Polliack EN , Herchko CA . Akutt promyelocytisk leukemi. En rapport om fem tilfeller med en kommentar om den diagnostiske betydningen av serum B12-bestemmelse , Br J Haematol , 1972 , vol. 22 (s. 87 - 92 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 81Hagelskjaer L , Rasmussen K . Metylmalonsyrekonsentrasjon i serum, ikke påvirket ved leversykdom , Clin Chem , 1992 , vol. 38 (s. 493 - 5 )

Google Scholar

PubMed 82Fragasso EN , Mannarella C , Ciancio EN , Sacco EN . Funksjonell vitamin B12-mangel hos alkoholikere: et spennende funn i en retrospektiv studie av megaloblastiske anemiske pasienter, Eur J Intern Med , 2010 , vol. 21 (s. 97 - 100 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 83Hofer LJ , Elian KM . Parenteral vitamin B12-terapi av hyperhomocysteinemia i nyresykdom i sluttstadiet , Med Clin Exp , 2004 , vol. 27 (s. 10 - 3 )

Google Scholar

84Carmel R , Tatsis B , Baril L . Sirkulerende antistoff mot transkobalamin II forårsaker oppbevaring av vitamin B12 i blodet , Blod , 1977 , vol. 49 (s. 987 - 1000 )

Google Scholar

PubMed 85Reynolds EH , Bottiglieri T , Klesvask M , Stern J , Payan J , Linnell J et al. Subakutt kombinert degenerasjon med høyt serum vitamin B12 nivå og unormalt vitamin B12 bindende protein , Arch Neurol , 1993 , vol. 50 (s. 739 - 42 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 86Molad Y , Rachmilewitz B , Sidi Y , Pinkhas J , Weinberger EN . Serumtranskobalamin- og transkobalaminnivå i systemisk lupus erythematosus , Am J Med , 1989 , vol. 88 (s. 141 - 4 )

Google Scholar

Kryssref 87Grindulis KA , Calverley M , Cox C . Revmatoid artritt: er serum vitamin B12 høyt i aktiv sykdom?, J Rheumatol , 1984 , vol. 11 (s. 211 - 2 )

Google Scholar

PubMed 88Kalyoncu U , Buyukasik Y , Akdogan EN , Karadag O , Bilgen SA , Kiraz S et al. Økte nivåer av vitamin B12 i serum er assosiert med Stills sykdom hos voksne med reaktivt makrofagaktiveringssyndrom , Joint Bone Spine , 2010 , vol. 77 (s. 131 - 4 )

Google Scholar

Kryssref PubMed 89Zittoun J , Farcet JP , Marquet J , Sultan C , Zittoun R . Kobalamin og B12 bindende proteiner i hypereosinofile syndromer og hypereosinofili , Blod , 1984 , vol. 63 (s. 779 - 83 )

Google Scholar

PubMed 90Serraj K , Mecili M , Housni Jeg , Andrès E . L'hypervitaminémie B12: physiopathologie et intérêt en pratique clinique , Trykk på Med , 2011 , vol. 40 (s. 1120 - 7 )

Google Scholar

Kryssref