"Folat trap" - mangel på B12 gjør B9 inaktiv - "folatfellen"

12.12.2020

B12-mangel fører til en relativ økning av N5-metyltetrahydrofolat, en folatform som cellene retinerer dårlig, og som de ikke kan gjøre seg nytte av ("folate trap").

Folate Trap - Vitenskapen bak B12-mangel

Har du noen gang hatt en situasjon der du ble holdt ansvarlig for noe noen andre gjorde? Føles ikke så bra ikke sant? 

En lignende situasjon skjer når mangelen på vitamin B12 gjør folsyre (vitamin B9) inaktiv, et fenomen som ofte kalles "folatfellen".

Før vi forstår hvordan en vitaminmangel gjør et annet vitamin inaktivt, la oss forstå hvilke roller begge disse molekylene spiller i kroppene våre.

Det er bare to kjente biokjemiske reaksjoner i kroppen vår som bruker vitamin B12. Reaksjonen vi trenger å gjøre oss kjent for nå, er omdannelsen av aminosyren Homocystein til en annen aminosyre, kalt Methionine, som bare er strukturelt forskjellig fra Homocystein med en metylgruppe (CH 3 ). Denne reaksjonen er katalysert av et enzym kalt "Methionine Synthase" som krever tilstedeværelse av vitamin B12 for å fungere. 

- Altså omdanningen av Homocystein til Methionine er avhengig av B12.

Metylgruppen fra metykobalamin overføres til homocystein, og fullfører dermed reaksjonen på metionin.

Denne reaksjonen er viktig, fordi den aktive formen av metionin kalt S-adenosylmetionin, er nødvendig for viktige cellulære funksjoner som DNA-syntese.


Så etter å ha gitt bort metylgruppen, sitter vi igjen med vanlig kobalamin. Denne formen er forståelig nok ganske ubrukelig.

Dette er hvor folat kommer inn. Nå er folat viktig her fordi det er en av kroppens viktigste "en-karbon-givere".  Men vanligvis er folat i inaktive polyglutamatformer i omløp.

En av den aktive formen av folat, metyl-tetrahydrofolat, er molekylet av betydning her, da det donerer en metylgruppe til det nå ubrukelige kobalaminet, og omdanner det tilbake til metylkobalamin, og gjør det dermed i stand til å delta i metioninsyntese igjen.


Men i motsetning til kobalamin er folat etter donasjon av karbonatomet ikke helt ubrukelig. Det blir overført til en annen veldig viktig reaksjon, en reaksjon som kreves for de novo-syntese av nukleinsyrer (syntetisert fra bunnen av), som til slutt er nødvendig for DNA-syntese.

I denne reaksjonen deltar folatet som metylen-tetrahydrofolat, som vil donere et karbonatom til reaksjonen som danner tymidin, en av de fire nukleinsyrene - byggesteinene i selve livet. Dette katalyseres av et enzym kalt "Thymidilate Synthase".


Formen av folat som kommer ut av denne reaksjonen blir resirkulert tilbake til metyltetrahydrofolat ved hjelp av et annet vitamin, Riboflavin , bare for å ta del i denne syklusen på nytt.

Så her er hele oversikten over folatsyklusen


Så la oss anta at det ikke er nok vitamin B12.

  • Først og fremst reflekteres dette av forhøyede nivåer av homocystein i sirkulasjon når den første reaksjonen blir avskåret.
  • For det andre genereres ikke folatformen som kreves for DNA-syntese.


Så selv om feilen skyldes vitamin B12, er den faktiske årsaken til alle de kliniske manifestasjonene av mangel, kalt "megaloblastisk anemi", det relative fraværet av folat.

 "Fanget", uten egen skyld.

Forfatter: Anirudh Murali

Kilder

Medisin , biokjemi

Tillegg

Folat er et essensielt B-vitamin som eksisterer i 150 ulike former (5,7). Folat refererer generelt til folsyre og derivater av folsyre. Den reduserte formen, tetrahydrofolat (THF) er den bioaktive formen som binder en-karbonenheter (CH3) i metabolske prosesser. Figur 4 viser en oversikt over folat-metabolsimen. Syntetisk folat (folsyre) fra kosttilskudd eller folatberiket mat konverteres til 5-metyltetrahydrofolat (5-metyl-THF) i kroppen. 5-metyl-THF er den vanligste formen av folat i naturlige kilder i kosten. Gode kostkilder til folat er grønne bladgrønnsaker, som spinat, grønnkål og brokkoli, lever, bønner, kikerter, ølgjær, eller folatberikete kornprodukter og kosttilskudd.

Folat-mangel kan resultere i megaloblastisk anemi, og med utgangspunkt i dette er de generelle anbefalingene for folat 300 μg/dag (8,9). Fertile kvinner anbefales et høyere inntak på 400 μg/dag fordi de utgjør en risikogruppe med et økt folat-behov under graviditet, og for å redusere risikoen for nevralrørsdefekter hos fostre. Noen land (som USA og Canada) har politisk innført folatberiking av matvarer, hovedsakelig for å øke folat-status blant fertile kvinner. Folat-statusen i disse populasjonene er generelt høyere, og det er stilt spørsmål ved om folsyre og folatberiking dermed kan innebære negative helseeffekter. Det er allerede vist at et høyt inntak av folsyre (enten som kosttilskudd eller fra beriket mat) kan maskere hematologisk anemi forårsaket av B12-mangel. Derfor er det foreslått en øvre grense for inntak av folsyre på 1000 μg/dag for voksne. Det er i midlertid ingen bevis for negative helseeffekter ved et høyt folat-inntak fra mat.

Folat er involvert i en rekke metabolske prosesser, inkludert syntese, reparering og metylering av DNA (2,5-7). Unormal DNA-metylering som fører til ugunstig gen-ekspresjon, og er blitt demonstrert i utviklingen av flere typer kreft; prostata, bryst, eggstokk, livmorhals, hjerne, lunge, og gastrointestinalt (pankreas, mage- og tarmkanalen)(2,3,6,7,11).

Folat-mangel kan resultere i redusert DNA-stabilitet gjennom flere mekanismer (2,4). Folat (5,10-metylen-THF) donerer metyl-grupper til uracil, en av de fire basene i RNA, og konverterer den til tymin i DNA. Ved folat-mangel kan konverteringen av uracil til tymin reduseres. Når uracil blir inkorporert i DNA-et isteden for tymin blir DNA-et mer sårbart for skader og mutasjoner (4,11). I tillegg til mangel på forløpere til DNA, kan folat-mangel påvirke gen- ekspresjon ved å regulere det cellulære nivået av S-adenosylmetionin (SAM). Enzymet metylentetrahydrofolat reduktase (MTHFR) utgjør et kritisk ledd i folat-metabolsimen ved at det katalyserer den irreversible konvensjonen av 5,10-metylen-THF til 5-metyl-THF. Folat (5-metyl- THF) fungerer som metyl-donor i re-metylering av homocystein til metionin, som deretter konverteres til SAM. SAM er kroppens primære metyl-donor og metylerer spesifikke cytosiner i DNA-et. Produksjonen av SAM er også avhengig av vitamin B12 som kofaktor i reaksjonen som overfører metyl fra 5-metyl-THF til homocystein. Uten vitamin B12 får ikke kroppen nyttiggjort seg av metyl-gruppen til vitamiet folat. Da blir folat fanget i form av 5-metyl-THF (folat-fellen), og folat- metabolismen reduseres..B12-mangel kan derfor medføre en funksjonell folat-mangel og redusert SAM-syntese. Det er i tillegg funnet en sammenheng mellom polymorfismer av MTHFR-genet og endringer av cytosin til tymin i nukleotid 677. Dette er assosiert med redusert enzymaktivitet, lave nivåer av SAM, og DNA-hypometylering.

Folat har blitt betydelig studert for sin rolle innen vekst og utvikling, og etterhvert også for sin rolle i kreftutvikling (2,5). Folat sin funksjon er funnet spesielt viktig i hurtigvoksende celler og vev, som røde blodceller, tarmslimhinnen, og under fosterutvikling (2,5-7). Det er logisk at endret folat-status først påvirker disse cellene, inkludert kreftceller, som kjennetegnes av hurtig celledeling.

Du kan lese mer her om du er mer interessert i å vite mer om folat sin rolle i ernæring  i en norsk bacheloroppgave