En vanskelig sak: B12 og tåkesynet.

02.06.2021

Optisk og auditiv nevropati er en ganske spesifikk type kranial nevropati som fører til syns- og hørselshemming. Optisk nevropati oppstår når nervene som knytter netthinnen til hjernen, blir skadet mens auditiv nevropati er forårsaket av en skade eller skade på nerven som overfører hørselssignaler fra det indre øret til hjernen.

Det er tolv nerver som går ut av hjernen og tjener som en direkte kobling til kroppsdelene. Disse nervene er kjent som kranialnervene. Når noen av disse kranialnervene er skadet eller skadet, er den resulterende komplikasjonen kjent som kranial nevropati.

Abstrakt

En 22 år gammel kvinne presenterte progressiv sensorisk ataksi og optisk nevropati. Fastlegen hennes hadde funnet  at hun hadde lavt serum vitamin B12 som hadde blitt korrigert med oral tilskudd.

Neurologiske undersøkelser viste forhøyet homocystein i plasma og metylmalonsyre mot den øvre grense for det normale med en lav serum vitamin B 12. 

MR viste en omfattende ledningsskade i tråd med subakutt kombinert degenerasjon av ryggmargen. Vi behandlet henne med høydose parenteralt vitamin B 12, og hun har fått en delvis gjenoppretting.

 Vi diskuterer behandling av pasienter som presenterer nevrologiske manifestasjoner av vitamin B 12mangel; fremhever det faktum at parenteral tilskudd er nødvendig i slike tilfeller, selv om serum vitamin B 12 innhold synes å være normal. 

Vi diskuterer også tilleggsundersøkelser som bør utføres hos pasienter med mistanke om vitamin B 12- mangel.

Case

En 22 år gammel kvinne ble presntert for nevrologiklinikken i mars 2014. De nevrologiske symptomene hennes hadde begynt i juni 2013, da 

👉🏼hun utviklet hevelse i føttene og gikk over til nummenhet og nålestikk, som spredte seg oppover beina over dager til uker.

👉🏼 Noen måneder senere ble hendene numne og nålestikk.

 Hennes symptomer stabiliserte seg i desember 2013, 

👉🏼med nummenhet opp til midt på leggen og mindre alvorlige symptomer midtkalven til brystet. 

I februar 2014 våknet hun med 

👉🏼tåkesyn samtidig i begge øynene. Dette problemet nådde sin topp når det begynte, og forverret seg ikke ytterligere. Det var ingen smerte ved øyebevegelser som antydet optisk nevritt. I mars 2014 beskrev hun pågående blå-gul fargedesaturering og svak

👉🏼visuell uskarphet.

 En optiker målte synsstyrken som 6/36 i høyre øye og 6/60 i venstre. Hun nektet for betydelig alkoholinntak, bruk av reseptfrie tilskudd, ulovlige stoffer eller innånding av flyktige stoffer. Det var ingen tidligere spiseforstyrrelse eller begrensninger i kostholdet hennes, og hun hadde en tendens til å være overvektig. Hun rapporterte at hun spiste kjøtt, men ikke spiste mye fersk frukt, meieriprodukter eller grønnsaker og nesten utelukkende spiste bearbeidet mat og ferdigmat; moren bekreftet dette.

Hun hadde en historie med depresjon og angst, og fikk psykiatrisk hjelp da hun var 11 år og hadde tatt sertralin i mange år. Hun tok også diltiazem for paroksysmal takykardi. Hun røykte ikke.

Ved undersøkelse ved innleggelse var øyebevegelsene hennes normale uten intranukleær oftalmoplegi. Det var en afferent pupilldefekt til venstre, med bilateral skivblekhet. Hennes synshastighet i hullet var 6/18 til høyre og 6/12 til venstre og N6 i nærsynet bilateralt. Hun kunne lese alle 13 Ishihara-platene. Hun hadde en forstørret blind flekk til venstre. Schirmers test viste normal tåreproduksjon på begge sider.

Ansiktsbevegelser var normale, og det var ingen andre abnormiteter i hjernenervene. Det var pseudoatetose i øvre lemmer uten pronatordrift. Hun hadde normal tone i begge overekstremiteter og mildt økt tone i underekstremitetene. Hun hadde mild svakhet i albueforlengelse, håndleddsforlengelse, kneutvidelse og ankelbøyning, mer markert til venstre ved 4 + / 5. Hun hadde raske reflekser uten patologiske reflekser, og hennes plantarrespons var dempet bilateralt. 

Hun hadde betydelig sensorisk tap. Vibrasjonsfølelse gikk tapt i håndleddet i begge armer og den fremre overlegne iliac ryggraden i begge bena. Hun hadde intakt pinprick-følelse i hendene; i underekstremitetene ble dette redusert til midtkalv. Proprioceptive responser ble redusert distalt. Hennes gangart var en sensorisk ataksi.

En full blodtelling ved innleggelse viste normalt hemoglobin, men et mildt hevet gjennomsnittlig korpuskulært volum på 101,6 (76-100). Nyre- og leverfunksjon, skjoldbruskkjertelfunksjonstester, immunglobuliner, kobber i serum og ceruloplasmin, serum ACE, antineuronale antistoffer og en full autoimmun skjerm var alle normale eller negative. Antiaquaporin-4 og antimyelin oligodendrocyte glykoprotein antistoffer var negative.

Vitamin B12 i serum var 166 pcg / ml (normalt 197-866 pcg / ml). Det hadde vært 78 pg / ml målt av allmennlegen i november 2013, og økte til 218 pg / ml i mars 2014 etter oralt tilskudd. Folat var normalt ved 5,3 μg / L (4,0-18,7 μg / L). Plasmahomocystein ble økt med 21,3 μmol / L (5-15 μmol / L) og serummetylmalonsyre var i øvre ende av normal ved 0,26 μmol / L (0-0,29 μmol / L). Antistoffer mot serum intrinsic faktor og antiparietale celleantistoffer var negative. Genetisk testing for Lebers arvelige optiske nevropati var negativ. Endoskopi inkludert gastrisk biopsi var normal.

Cerebrospinalvæske (CSF) -analyse viste 1 hvite celler og 20 røde celler med et hevet protein på 719 mg / L. CSF glukose var normal ved 3,3 (serum 4,7). CSF oligoklonale bånd var negative. MR av neuroaxis viste diffus T2 og væskedempet inversjonsgjenoppretting (FLAIR) hyperintense signalendring i cervical og thorax ryggmargen, som ser ut til å påvirke rygg- og laterale kolonner, som strekker seg fra C2 til T11 (figur 1). Det var ingen forbedring med gadolinium.  Utseendene ble følt å være i tråd med subakutt kombinert degenerasjon av ryggmargen.

Figur 1

(A) Sagittal T2, (B) kort tau inversjonsgjenoppretting (STIR) og (C) aksiale T2-bilder av livmorhalsen fra mai 2014 som viser diffus T2-signalendring som hovedsakelig påvirker ryggsøylene. Det ble ingen forbedring etter gadolinium.

Visuelt fremkalte potensialer viste forsinkede ventetider i samsvar med demyelinisering av begge optiske nerver. Somatosensorisk fremkalte potensialer i øvre lemmer viste forsinket N13 og 20 topptaksforsinkelser i samsvar med bilateral sentral somatosensorisk innblanding; somatosensorisk fremkalte potensialer i underekstremitet viste fraværende kortikale responser på begge sider. Hjernestammen auditive fremkalte potensialer var normale bilateralt.

Vi behandlet henne derfor med 1 mg vitamin B12 intramuskulært på anne hver dag til hennes gjennomsnittlige kroppsvolum normaliserte seg etter råd fra hematologene og i tråd med retningslinjene for National Institute for Health and Care Excellence, i tillegg til folattilskudd. Vi rådet henne til å fortsette med intramuskulær vitamin B12-erstatning på lang sikt. I desember 2014 hadde plasmahomocystein forbedret seg til 13,1 pg / ml og serummetylmalonsyre hadde falt til 0,13 μmol / L. Signalendringen sett i hennes forrige MR-skanning av ryggraden hadde forbedret seg, men hadde ikke normalisert seg fullstendig (figur 2).

Figur 2

(A og B) Sagittal T2 og (C) aksiale T2-bilder av cervikal ryggmarg som viser forbedring i T2-signalendringen sett i mai 2014. Intervallet mellom bildene var 6 uker, i løpet av hvilken tid pasienten ble behandlet med høydose vitamin B12.

Diskusjon

Vitamin B12 er en viktig kofaktor integrert i metyleringsprosesser. Mangel fører til forstyrrelse av DNA og cellemetabolisme med potensielt alvorlige kliniske konsekvenser. Vitamin B12-mangel er relativt vanlig, og rammer opptil 6% av de under 60 år og rundt 20% av de over 60 år i Storbritannia og USA.

Mangelnivået er langt høyere i Afrika og Asia, og rammer opptil 70% - 80% av befolkningen.1 I ettertid presenterte pasienten vår klassiske symptomer på B12-mangel, og det kan hevdes at hun ikke burde vært undersøkt så omfattende. Til tross for oral B12-erstatning gitt av lege, som resulterte i normalisering av serum B12-nivåene og oppløsningen av makrocytosen, fortsatte symptomene hennes å utvikle seg; det var bekymring for at hun kan ha dobbel patologi. Som vi diskuterer nedenfor, utelukker ingen av disse funksjonene B12-mangel som årsak til hennes nevrologiske syndrom.

Den 'klassiske' manifestasjonen av B12-mangel er megaloblastisk anemi; imidlertid ser

 👉🏼alvorlighetsgraden av anemi ut til å være omvendt korrelert med graden av nevrologisk dysfunksjon.2 Årsakene bak dette forblir uklare. 

👉🏼Andre ikke-nevrologiske tilstander assosiert med B12-mangel inkluderer glossitt, depresjon / mani, infertilitet og trombose, antagelig et resultat av sekundær hyperhomocysteinemi. 

👉🏼Nevrologiske manifestasjoner kan imidlertid være det eneste kliniske beviset på signifikant B12-mangel.

Vitamin B12 er nødvendig for utvikling og initial myelinisering av sentralnervesystemet, samt for å opprettholde normal funksjon. De nevrologiske manifestasjonene av vitamin B12-mangel er de assosiert med demyelinisering: demyelinisering av ryggmargsryggen og sidekolonnene, perifer demyelinisering og optisk nevropati. En opprinnelig demyeliniserende polyneuropati kan resultere i sekundær aksonal død; et blandet bilde av nerveledningsstudier utelukker ikke B12-mangel som en årsak til perifer demyelinisering. Anslagsvis 20% av de med nevrologiske manifestasjoner manifesterer ikke anemi; 1 som sådan utelukker ikke normal fullblodstall en diagnose av vitamin B12-mangel.

Vitamin B12-nivåer blir ofte etterspurt i nevrologisk praksis, ofte som en del av en "nevropatisk skjerm". Selv om ekstremt lave B12-nivåer er klinisk nyttige, bør et normalt resultat ikke betraktes som fullt betryggende i sammenheng med en suggestiv klinisk historie, som hos vår pasient. 

Det kan være både falske negative og falske positive resultater med en hastighet på opptil 50% .2 Bare 20% av totalt målt vitamin B12 er bundet til det cellulære leveringsproteinet transkobalamin. Nye analyser som måler B12-metning av transkobalamin er under utvikling, men disse er ennå ikke klinisk validert.

Metylmalonsyre- og plasma-homocysteinnivåer kan brukes som surrogatmål for vitamin B12-mangel; begge er signifikant forhøyet i klinisk B12-mangel. Nivåene av begge faller etter erstatning av vitamin B12, som kan brukes som surrogatmarkør for tilstrekkelig erstatning. Metylmalonsyre er en mer spesifikk markør for vitamin B12-mangel; homocystein nivåer kan økes i folatmangel, klassisk homocystinuri og nyresvikt. Pasienter med påvist B12-mangel bør undersøkes for årsaker til sekundær mangel. Disse inkluderer pernisiøs anemi, gastrisk og intestinal malabsorpsjon, mangel på bukspyttkjertel, underernæring og forskjellige medikamenter inkludert alkohol- og protonpumpehemmere. Schilling-testen, som involverer oral administrering av radiomerket B12 sammen med intramuskulær ikke-merket B12-belastning for å vurdere gastrisk absorpsjon, er erstattet av kombinasjonen av kommersielt tilgjengelig antistoffmåling, enkel B12-erstatning og bekymringer angående eksponering for radiomerket medisiner.

👉🏼Gjeldende britiske retningslinjer sier at alle pasienter med nevrologiske manifestasjoner av B12-mangel skal få parenteral terapi.1 

Parenteral terapi har den ekstra fordelen av forbedret overholdelse og overvåking. Noen bevis tyder imidlertid på at oral dose med høy dose (2000 μg daglig) kan være en alternativ behandling (1000 μg hver 3. dag i 1 måned, deretter månedlig) .3 Denne studien hadde bare fire pasienter i hver arm, og vi trenger helt klart ytterligere bevis før man vurderer oral behandling for pasienter med nevrologiske manifestasjoner av mangel. 

Hos pasienter med nevrologiske manifestasjoner av vitamin B12-mangel er standard initialbehandling 1000 μg intramuskulært 3 ganger / uke i 2 uker, etterfulgt av 1000 ug intramuskulært anne hver dag i opptil 3 uker eller til det ikke er noen ytterligere forbedring.1 Vedlikeholdsbehandling er 1000 μg hver 3. mnd.


Viktige punkter

✅Pasienter der det er sterk klinisk mistanke om vitamin B12-mangel, bør måle serummetylmalonsyrenivået (med eller uten plasmahomocystein); høyt serum metylmalonsyre indikerer vitamin B12-mangel selv med normalt serum vitamin B12.

✅Det er et bredt spekter av nevrologiske og ikke-nevrologiske manifestasjoner av vitamin B12-mangel, hvorav noen er relativt uspesifikke.

✅Når det er bevis på nevrologiske manifestasjoner av vitamin B12-mangel, bør parenteral erstatning med høy dose brukes; det er for tiden ikke tilstrekkelig bevis til å støtte høy dose oral erstatning.

✅Alle pasienter med påvist vitamin B12-mangel bør undersøkes for årsaker til mangel.

Acknowledgments

The authors thank Dr Tina Good for her assistance with the MRI images.

References

    1. Hunt A,
    2. Harrington D,
    3. Robinson S
    . Vitamin B12 deficiency. BMJ 2014;349:g5226. doi:10.1136/bmj.g5226FREE Full TextGoogle Scholar
    1. Stabler SP
    . Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-60. doi:10.1056/NEJMcp1113996CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Kuzminski AM,
    2. Del Giacco EJ,
    3. Allen RH, et al
    . Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood1998;92:1191-8.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar