Barn og voksne med ND har høyere serumnivå av vitamin B12 enn sunne kontroller og schizofrenipasienter. Høye vitamin B12-nivåer ser ut til å ha klinisk relevans som en prediktor for alvorlig utfall ved mange sykdommer. Ytterligere forskning er nødvendig

29.04.2020

Barn og voksne med ND har høyere serumnivå av vitamin B12 enn sunne kontroller og schizofrenipasienter. Høye vitamin B12-nivåer ser ut til å ha klinisk relevans som en prediktor for alvorlig utfall ved mange sykdommer. Ytterligere forskning er nødvendig

 Ny norsk forskning:

Høyere vitamin B12-nivåer ved nevroutviklingsforstyrrelser enn ved sunne kontroller og schizofreni En sammenligning mellom deltakere mellom 2 og 53 år



Higher vitamin B12 levels in neurodevelopmental disorders than in healthy controls and schizophrenia
A comparison among participants between 2 and 53 years

April 2020

Nevroutviklingsforstyrrelser (ND), inkludert intellektuelle funksjonshemninger og autismespektrumforstyrrelse (ASD), rammer minst 2% av befolkningen over hele verden, med stor lidelse for individet og høy dødelighet.1 Sykdomsmekanismene som ligger til grunn for ASD og annen ND er fremdeles stort sett ukjente , men det er veletablert at både genetiske og miljømessige faktorer er viktige. Arveligheten av ASD er høy, og ble nylig estimert til å være 83%, mens 17% av risikoen ble tilskrevet ikke-delte miljøfaktorer.2 I følge en ny genomomfattende assosiasjonsstudie varianter av CUBN, et gen som koder for en vitB12-reseptor, gir risiko for store psykiatriske lidelser inkludert ASD.3 Av miljømessige faktorer er det blitt fastslått at høy foreldrealder, fødselskomplikasjoner som hypoksi, vitamin D-mangel og eksponering for tungmetaller øker risikoen for ASD.4 Risikofaktorene antas å utøve sin effekt gjennom veier som er forstyrret i autisme, for eksempel oksidativt stress og betennelse.4

  Det er velkjent at vitB12-mangel under graviditet og gjennom hele barndommen forstyrrer nevroutvikling.5

  Tilstrekkelig vitB12-status er også nødvendig for nevrokognitiv funksjon hos voksne.6

  Selv om den eksakte mekanismen for hvordan vitB12 påvirker nevroutvikling er ukjent, er det rolle i oksidativt stress7 og betennelse8 er spennende.4

Mangler ved vitB12 er vanlige i utviklingsland, 9 der studier har vist lave nivåer av vitB12 hos ASD-barn.10,11 I vestlige velferdssamfunn er vitB12-mangel sjelden.12,13 Videre er utbredelsen av ASD har økt markert i utviklingsland parallelt med økt inntak av animalske produkter som inneholder vitB12. 14. Dette gjør det usannsynlig at dietten vitB12-mangel er en årsak til den høye prevalensen av ASD. Imidlertid er pasienter med ASD ofte kresen spiser, 15 og deres individuelle kosthold kan fremdeles bidra til for eksempel vitamin D-mangel 4 og lave hemoglobinnivåer.16 

To studier har beskrevet vitB12 hos ASD-pasienter fra vestlige land 17,18, og ingen av dem har funnet lave nivåer av vitB12. 17,18

Dessuten ble det nylig rapportert fra USA at høye serumnivåer av vitB12 under graviditet økte risikoen for ASD hos avkommet.19  Serumnivåer av vitB12 over 90-persentilen mer enn doblet risikoen for å få et barn med ASD.19  Nyere kliniske studier antyder også at høye nivåer av vitB12 er assosiert med nevrologisk sykdom, kreft, leversykdom og nyresvikt.20-22 Imidlertid har negative konsekvenser av høye vitB12-nivåer tradisjonelt fått liten oppmerksomhet. Viktigere er at nye studier har funnet at økt inntak av vitB12 bare resulterer i mindre endringer i utskillelse, 23 indikerer at vitB12 nivåer ikke bare reflekterer inntaket. 

Dette er i tråd med nylige funn om at nivåer av vitB12 faktisk er mer påvirket av genetiske faktorer enn av miljøfaktorer.24 

Flere genetiske varianter har vist seg å påvirke serumnivåene av B12, hvorav de viktigste er gener som koder for opptaksreseptorer for vitB12 (CUBN) og proteiner som binder vitB12 i serum, TCN1 (passiv fraksjon) og TCN2 (aktiv fraksjon) .26,27

 Arvelig vitB12-mangel forårsaket av genetiske mutasjoner kan føre til forskjellige lidelser som intellektuell funksjonshemming, nevrologiske sykdommer og psykiske lidelser, og symptomdebutene kan variere fra den nyfødte perioden til ungdomstiden.28

Pasienter med forstyrret vitB12-metabolisme kan derfor undersøke - tilstrekkelig tilstede med et bredt spekter av ND-er, ikke bare ASD, og ​​når man undersøker rollen til vitB12 i nevroutvikling, er det relevant å inkludere pasienter med et bredt spekter av ND-er. Nevroutviklingsavvik er også et kjennetegn på schizofreni, en lidelse som deler noen kliniske trekk med autisme.29,30

Imidlertid, etter vår kunnskap, har ingen studier undersøkt om vitB12-nivåer er forskjellige mellom ND-diagnostiske grupper, og om nivåer annerledes i ND sammenlignet med schizofreni. 

I denne studien undersøkte vi nivåene av vitB12 i en stor gruppe av pasienter med ND, ved bruk av sunne kontroller og schizofrenipasienter som en sammenligning. For å justere for forskjeller i alder og kjønn, brukte vi også data fra en stor referansepopulasjon av pasienter med primær helsehjelp. HOPEEtal. | 3

 Vi undersøkte hypotesen om at i et vestlig samfunn normalt ville høye nivåer av vitB12 være mer vanlig i ND enn i sunne kontroller, og at gjennomsnittlige serumnivåer av vitB12 ville være høyere hos pasienter med ND enn i sunne kontroller. For det andre antok vi at vitB12-nivåene ville være like i forskjellige diagnostiske grupper av ND, og ​​like som ved schizofreni.

2.1 | deltakere 

Barn og voksne med ND ble inkludert fra ambulante klinikker for pasienter med ND i forskjellige regioner av Norge (Oslo, Akershus, Trondheim og Vestre Viken) fra 2012 til 2016.

Totalt 1115 deltakere ble inkludert, inkludert ND (n = 222), schizofrenipasienter (n = 401), og sunne kontroller (n = 492). 2.1.1 | Nevroutviklingsforstyrrelser (ND) 

Barn og voksne med ND ble inkludert fra ambulante klinikker for pasienter med ND i forskjellige regioner av Norge (Oslo, Akershus, Trondheim og Vestre Viken) fra 2012 til 2016. Pasienter som hadde fått klinisk diagnose med ND ble tilbudt å delta i pågående BUPGEN-studie31 som er basert på data fra medisinske poster samlet inn under den kliniske opparbeidelsen, med et mål å undersøke de etiologiske faktorene til ND. Inkludert i de aktuelle analysene er individer som hadde blodprøveresultater for vitB12. ND-gruppen omfattet 222 pasienter som hadde en ICD-diagnose innen gjennomgripende og spesifikke utviklingsforstyrrelser (F80-F89) eller intellektuelle funksjonshemming (F70-F72). Av de 222 pasientene ble majoriteten (n = 162) diagnostisert med ASD (n = 28 med infantil autisme F84.0, n = 62 med Aspergers syndrom F84.5, n = 32 med atypisk autisme F84.1, n = 40 med gjennomgripende DD NOS F84.9), og n = 60 ble diagnostisert med andre ND (n = 15 hadde intellektuell funksjonshemning uten ASD F70-F72, n = 18 hadde spesifikke utviklingsforstyrrelser i tale og språk F80 og n = 27 hadde blandede forsinkelser av spesifikke evner, eller ND NOS, F83 og F89). Aldren deres varierte fra 2-53 år, og som det fremgår av tabell 3, var det 72 barn under 12 år, 77 var ungdommer (12-18), og 72 var voksne over 19 år. Pasienter ble hovedsakelig rekruttert fra Oslo universitetssykehus (n = 138), St.Olavs Hospital (n = 65), Vestre Viken sykehus (n = 12) og Ahus sykehus (n = 7).

2.1.2

 | Schizofreni spektrum lidelse Pasienter fra Oslo-området som var over 17 år og registrert i de psykiatriske tjenestene ved Oslo universitetssykehus og samarbeidende sykehus med en schizofrenispektrumsykdom ble bedt om å delta i det pågående Tematisk organisert psykose (TOP) -studie i Norge. I den nåværende delstudien av TOP ble pasienter inkludert fra 2003 til 2016. Schizofrenigruppen omfattet 401 pasienter med en SCID-I - verifisert diagnose av enten schizofreni (n = 313), schizofreniform (n = 27) eller schizoaffektiv lidelse - rekkefølge (n = 61). Det var 14 ungdommer og 387 voksne. 2.1.3 | Sunne kontroller Totalt ble n = 492 friske personer inkludert, hvorav 70 ungdommer, og 422 voksne. De bodde i Oslo-området, ble tilfeldig valgt ut fra statistiske poster, og ble invitert av de postede brevene til å delta. Ekskluderingskriterier var en historie med alvorlige medisinske eller psykiatriske diagnoser, inkludert alkohol eller ulovlig rusmisbruk, eller alvorlige psykiske lidelser hos pårørende til førstegrad. 2.1.4 | Referansepopulasjon Serum vitB12-målinger ble tatt ut fra alle allmennleger i Vest-Agder fylke, Sør-Norge, som ifølge Folkehelseinstituttet har omtrent samme forventet levealder som Oslo-området. Referansegruppen var sammensatt av 76 148 anonyme blodprøveresultater fra 6282 barn (3-11 år), 8322 ungdommer (12-17 år) og 61 544 voksne (18-53 år) .32 Som det er vist i tillegg Figur 1, menn og kvinner i referansepopulasjonen hadde litt forskjellige fordelinger av vitB12. Fordelingen av vitB12-nivåer var forskjellig med alderen; Høyere nivåer og større variasjon ble funnet hos barn enn hos ungdommer og voksne. Referansepopulasjonen ble brukt til å beregne alders- og kjønnsjusterte z-skårer for vitB12-nivåer hos pasienter og sunne kontroller. 2.1.5 | samtykke Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakere i diagnosegruppene og sunne kontroller (n = 1115). Beregningene av alders- og kjønnsjusterte z-skår var basert på anonyme data fra referanseutvalget.32 Studien ble godkjent av Regional etisk komité og Datatilsynet. 2.2 | Studie design Studien er en tverrsnittssammenligning av vitB12 serumnivåer mellom de diagnostiske gruppene av ND, schizofreni og sunne kontroller, med en referansepopulasjon brukt i beregning av alders- og kjønnsjusterte standardiserte z-skår. 2.3 | vitB12 måling Total serum vitB12 ble målt ved standard immunometriske metoder (Modular E, Roche for de fleste pasienter, bortsett fra 19 pasienter som hadde blitt målt av Dimension Vista, Siemens eller Beckman UniCel). Laboratoriene deltar i et vanlig kvalitetsprogram som sikrer pålitelige og lignende målinger. Referansesortimentet B12 som ble brukt ved Oslo universitetssykehus er 150-650 pmol / L, noe som stemmer godt overens med dataene fra våre sunne voksne kontroller samt referansepopulasjonen. Blodnivåer av hemoglobin og leukocytter, i tillegg til plasmanivåer av folat, kreatinin og alaninaminotransferase (ALAT), ble målt ved standard laboratoriemetoder. 3 | STATISTISK ANALYSE 3.1 | programvare Analyse ble utført ved bruk av IBM SPSS Statistics v. 22 (IBM Corp. 2014). Betydningsnivået ble forhåndsinnstilt til P <0,05 (to-tailed). 3.2 | Z-score beregninger basert på referanseeksempel Det totale antall blodprøvemålinger av vitB12 fra pasienter med primær helsehjelp i Vest-Agder fylke (n = 76 148) ble brukt til å beregne z-score for pasienter og sunne kontroller. Alders- og kjønnsjusterte z-skår ble beregnet som tidligere beskrevet.33 Kort fortalt, fordelingen av kontinuerlige variabler ble evaluert med Q-Q-plott og Box-Cox transformert for å oppnå tilnærmet normalitet. Deretter ble hver deltakers vitB12-nivå (pmol / L) sammenlignet med deres alders- og kjønnsmatchede gruppe i referansepopulasjonen, og en standardisert z-poengsum ble beregnet basert på middel- og standardavviket for alder og kjønn -matchet gruppe av referansepopulasjonen.

3.3 | 

Statistiske metoder brukt for gruppesammenligning og kontroll av konfunder 3.3.1 | Sammenligninger av hele gruppen av gjennomsnittlig vitB12-nivå Undersøkelse av normalitet ble gjort med Shapiro-Wilk, og viste at z-score normalt ble distribuert uten HOPEEtal. uteliggere. Sammenligninger av alders- og kjønnsjusterte z-poengsummer ble gjort ved å bruke ANOVA med en post hoc Bonferroni-test. Sammenligninger av rå vitB12-nivåer (pmol / L) ble først gjort ved å sammenligne medianivåer ved bruk av Mann-Whitney ikke-parametrisk test og ved å gjøre ANCOVA med kontroll for alder og kjønn, med en post hoc Bonferroni-test. 3.3.2 | Justering for alders- og kjønnsforskjeller Vi tok hensyn til at vitB12-nivåene er påvirket av alder og kjønn, så vi analyserte vitB12 ved å bruke z-poengsummer som hadde blitt justert for alder og kjønn basert på sammenligninger med en referansepopulasjon. I tillegg, da vi manglet friske barn i vår gruppe med sunne kontroller, utførte vi en delanalyse blant deltakere utenom barn. Vi inkluderte ND og sunne kontroller over 12 år, og vitB12 nivåer (pmol / L) ble sammenlignet ved bruk av ANCOVA. Vi justerte for alder og kjønn ved å gå inn i kjønn og diagnosegruppe som faste faktorer, og alder som et kontinuerlig kovariat, og utførte en Bonferroni post hoc-test. For å analysere forskjeller i vitB12 nivåer hos deltakere som brukte vitamintilskudd, ANOVA, og vi kontrollerte for folatnivåer ved bruk av ANCOVA. 3.3.3 | Kontroll for flere mulige konfunderere Vi analyserte hvordan vitB12 korrelerte med andre blodprøveresultater av Pearsons R. I hele prøven sjekket vi for mulige konfunder ved å gjøre lineære regresjonsanalyser. vitB12 ble satt som den avhengige variabelen, mens mulige konfunder som indikasjoner på ernæringsstatus (hemoglobin og folat), forskjeller i alder, kjønn, leverfunksjon, nyrefunksjon og leukocyttopptak ble lagt inn som uavhengige variabler, sammen med diagnostiske grupper (ND vs. sunne kontroller). I en underprøve la vi også kontroll for inntak av vitamin B-holdige tilskudd, også ved bruk av lineære regresjonsanalyser. 3.3.4 | Sammenligninger av proporsjoner med unormale vitB12-nivåer Abnormale vitB12-nivåer ble definert som å ha en alders- og kjønnsjustert vitB12 z-score mer enn to standardavvik fra gjennomsnittet i alders- og kjønnstilpasset gruppe fra referansepopulasjonen. Gruppesammenligning av proporsjoner med unormale nivåer (z-score) ble gjort ved å beregne oddsforholdene.

Med forbehold om feil da denne teksten er automatisk oversatt.

Les undersøkelsen i sin helhet: