B12 - Trombotisk mikroangiopati 

26.07.2021

En 70 år gammel mann med en tidligere medisinsk historie fra insulinavhengig type 2 diabetes mellitus, essensiell hypertensjon og WHO grad 3 fedme presentert med progressiv tretthet de siste tre månedene. To dager før presentasjonen klaget han på lyshet og to episoder av synkope og fall da han var på toalett. Han klaget også over anstrengt dyspné, redusert appetitt og nedsatt hukommelse. Symptomene var alvorlige nok til å gjøre ham sengeliggende.

Han nektet for å ha brystsmerter, hjertebank eller lett blåmerker eller blødninger, inkluderthematemesis, melena eller hematochezia. Han rapporterte å ta ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og aspirin mot smerte relatert til leddgikt, men ellers tar ikke antikoagulasjon eller urtetilskudd. Fysisk undersøkelsevar unremarkable bortsett fra takykardi og konjunktivalblekhet.

Abstrakt

Vitamin B12-mangel er en vanlig årsak til makrocytisk anemi. 

Livstruende hematologisk komplikasjoner inkludert immun og ikke-immun hemolytisk anemi er tilstede i omtrent 10% av tilfellene. Pseudo-trombotisk mikroangiopati*er en ekstremt sjelden presentasjon som finnes hos rundt 2,5% av pasientene med vitaminB12-mangel. 

Vi presenterer en sak om en 70 år gammel mannlig pasient som presenterte progressiv tretthet og synkope. Det ble funnet at han hadde alvorlig makrocytisk anemi med hemoglobin på 4,1 g / dL. Videre opparbeidelse viste svært lavt serum vitamin B12-nivå ved 22 pg / ml (normal 180-914), metylmalonsyre på 93,23 umol / l (normal 0-0,4) oghomocystein på 93 umol / L (normal 4-12). Antiparietale celler og intrinsisk  faktor blokkerende antistoffer var positive. Han ble også bemerket å ha trombocytopeni, lavt haptoglobin, økt laktatdehydrogenase og økt serumkreatinin.

 Perifert blodutstrykning viste schistocytter, hyper-segmenterte nøytrofiler og markerte dimorfeanemi. Hans presentasjon gjaldt trombotisk trombocytopen purpura; imidlertid var PLASMIC-poengsummenmellomliggende. 

Han ble overvåket på intensivavdelingen. Han fikk støttende behandling med intravenøshydrering og transfusjon av røde blodlegemer. Han ble startet med daglig intramuskulær cyanokobalaminkosttilskudd. Betydelig forbedring av symptomene med nesten normalisering av fullstendig blodtelling etter enmåned med behandling ble notert. Hans tilstand forbedret uten behov for plasmaferese.


Nøkkelord : hemolyse, vitamin B12, anemi, autoimmunitetSitere denne artikkelen: Ziad Abuhelwa, Talal Khan, Rana Daas, Sami Ghazaleh og Ragheb Assaly,"Livstruende Pseudo-trombotisk mikroangiopati forårsaket av alvorlig vitamin B12-mangel." amerikanskJournal of Medical Case Reports , vol. 9, nr. 11 (2021): 532-534. doi: 10.12691 / ajmcr-9-11-3

 Introduksjon

Vitamin B12-mangel er en vanlig årsak til makrocytisk anemi [1] . Opptil 10% av pasientene kan møte med livstruende hematologiske komplikasjoner, inkludert pankytopeni, hemolytisk anemi og pseudo-trombotiskmikroangiopati (pseudo-TMA) [2]. Pseudo-TMA ersvært sjeldne, funnet hos rundt 2,5% av pasientene med vitamin B12-mangel [2] . De kliniske funksjonene av trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi deles med andre primære TMA-syndromer, inkludert trombotisk trombocytopeni purpura (TTP),hemolytisk uremisk syndrom (HUS), medikamentindusert TMA, og komplement-mediert TMA. Pseudo-TMA er enlivstruende tilstand. Det mangler svaret på konvensjonell terapi som plasmaferese i TTP. Derfor,det er behov for rask anerkjennelse og evaluering av pseudo-TMA. Vi presenterer et tilfelle av pseudo-TMA hos en pasient med alvorlig vitamin B12-mangel sekundært til pernisiøs anemi.

2. Saksrapport 

En 70 år gammel mann med en tidligere medisinsk historie fra insulinavhengig type 2 diabetes mellitus, essensiell hypertensjon og WHO grad 3 fedme presentert med progressiv tretthet de siste tre månedene. To dager før presentasjonen klaget han på lyshet og to episoder av synkope og fall da han var på toalett. Han klaget også over anstrengt dyspné, redusert appetitt og nedsatt hukommelse. Symptomene var alvorlige nok til å gjøre ham sengeliggende.

 Han nektet for å ha  brystsmerter, hjertebank eller lett blåmerker eller blødninger, inkluderthematemesis, melena eller hematochezia. Han rapporterte å ta ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og aspirin mot smerte relatert til leddgikt, men ellers tar ikke antikoagulasjon eller urtetilskudd. Fysisk undersøkelsevar unremarkable bortsett fra takykardi og konjunktivalblekhet. Lab-opparbeidelse viste et hemoglobin på 4,1 g / dL,gjennomsnittlig korpuskulært volum (MCV) på 124,2 fL, blodplaterantall 51 × 10 3 / ul, og antall hvite blodlegemer 5,8 × 10 3 / ul

Koagulasjonsprofilen viste International NormalizedForhold 1,23 (normalt 0,91-1,16) og delvis protrombintid 28,2 sekunder (normal 25-35). Grunnleggende metabolsk opparbeidelse viste Blood Urea Nitrogen 68 mg / dL (normal

Videre avslørtes vitamin B12-nivå på 22pg / ml (normal 180-914), metylmalonsyre på 93,23umol / L (normal 0-0,4) og homocystein på 93 umol / L(normal 4-12). Videre opparbeidelse av anemi viste serumfolat på 16,50 ng / ml (normalt 6,6-1,000), serumjern av265 mcg / dL (normal 50-212), ferritin på 802 ng / ml(normal 24-336), og TIBC <320 mcg / dL (normal 250-450). Opparbeidelse av hemolytisk anemi viste haptoglobin <6mg / dL (normal 26-164), laktatdehydrogenase (LDH)2437 enheter / L (normal 140-271) og negativ direkteantiglobulintest. Perifert blodutstryk ble oppnådd og avslørte få schistocytter og kjernefysiske røde blodlegemer,hyppige hyper-segmenterte nøytrofiler, trombocytopeni,og markert anemi med dimorfe røde blodlegemermorfologi.

 Serologitesting var positivt for anti-parietalcelle antistoff og iboende faktor blokkeringantistoff. Testing for COVID-19 via nasopharyngeal vattpinne var negativ. På grunn av bevis for hemolyse i tillegg til en forhøyet serumkreatinin, var det første bekymring for TMA-syndromer som TTP. PLASMIC-TTP-poengsummen var 5med middels risiko for TTP. Selv om ADAMTS13ble sendt, gjennomgikk han ikke plasmaferese. Etter hvert, ADAMTS13 hans ble normal igjen. Pasienten ble overvåket på intensivavdelingen pga alvorlig anemi. Han ble administrert med intravenøshydrering og transfusjonert totalt seks enheter pakket rødtblodceller (RBC). Gitt pasientens laboratorium og kliniske trekk, en diagnose av Coombs-negativ hemolytisk anemi med trombocytopeni sekundært ti lalvorlig vitamin B12-mangel ble gjort. Pasienten fikk startet  med  intramuskulær cyanokobalamin 1000 mcg daglig under sykehusoppholdet. Vitamin B12-mangelen ble ansett for å være sekundær til underliggende skadelig anemi.

 Før utskrivelsen ble symptomene bedre tillegg til hemoglobin og blodplateantall, 8,4 g / dL og 133 000 / ul henholdsvis. Serum homocystein nivåer også normalisert. En uke senere, symptomer på tretthet, appetitttap og presyncope / ørhet løst. Hans hematologiske parametere fortsatte å forbedre seg sammen med 7-25) og serumkreatinin 1,56 mg / dL (normalt 0,70-1,30).Retikulocyttall var 2,43% (normalt 0,5-1,8), med enabsolutt retikulocyttall på 0,7 celler / mm 3 og enabsolutt retikulocyttindeks (ARI) på 0,26 ( tabell 1

oppløsning av hemolyseindekser. Han fortsatte å motta månedlige intramuskulære cyanokobalamininjeksjoner ved Hematologiklinikk. En måned etter utskrivelsen  ble pasienten bemerket å ha nær normalisering av fullstendig blodtelling, sammen med oppløsning fra tidligere opplevde symptomer (Tabell 1 ) 

TMA-syndromer er preget av mikroangiopatiskhemolytisk anemi, trombocytopeni og organskader pga vaskulær mikro-trombose [3] . Den klassiske presentasjonenav vitamin B12-mangel er megaloblastisk anemi med eller uten nevrologiske symptomer [4]. Immun eller ikke-immunmediert hemolyse er rapportert hos noen saker. Hemolysen kan etterligne primær TMA og er noen ganger kalt "pseudo-TMA". Pseudo-TMA er en sjelden manifestasjon og har blitt rapportert i bare 2,5% av vitamin B12-mangel [2] . Det reagerer vanligvis ikke på konvensjonell plasmaferese, og den kan håndteres ganske enkelt ved vitamin B12-tilskudd [5] .Den nøyaktige mekanismen for hemolyse i vitamin B12-mangel er ikke helt forstått [6] . Vitamin B12er avgjørende for syntese av deoksyribonukleinsyre oghematopoietisk celledeling [7]. Det regulerer to storeenzymatiske reaksjoner; den første er metylmalonsyreomdannelse til succinyl-coA og den andre erhomocysteinomdannelse til metionin [8]. Utentilstrekkelig vitamin B12-nivåer, er hematopoietiske forløpere ute av stand til å modnes og cellulær mangel oppstår som fører til intramedullær celledød og til slutt hemolyse av umodne røde blodlegemer [9] . In vitro-studier antyder aviktig rolle for det forhøyede homocysteinnivået sett i megaloblastisk anemi ved utløsende hemolyse [10] I  Ilitteratur, to små søsken presentert med nyretrombotisk mikroangiopati sekundær til arvelig forstyrrelse av kobalaminmekanisme. Etter behandling med hydroksokobalamin og folsyre, ble  nivået av homocystein ble redusert betydelig og hemolyse fullstendig løst. Dette antyder en mulig sammenheng mellom hyperhomocysteinemi og hemolyse [11].I vårt tilfelle presenterer vi en pasient med alvorlig vitaminB12-mangel på grunn av autoimmun pernisiøs anemi som presenterte hypo-proliferativ makrocytisk anemiog trombocytopeni. På den første presentasjonen var han det bemerket å ha mild akutt nyreskade. Det kliniskebildet gjaldt for mulig TTP. PLASMISK-TTPpoengsummen for pasienten vår var mellomliggende, 5 poeng. DePLASMIC-TTP score brukes til å kvantifisere sannsynligheten forTTP [12] . Det anbefales med en mellompoeng tilholde nøye observasjon og vurdere plasmaferese hvisingen annen årsak er identifisert [13] . Gitt pasientenshypo-proliferativ makrocytisk anemi, alvorlig lavt serumvitamin B12 og serum kreatinin forbedring medvæsker og transfusjon, var den kliniske presentasjonen utelukkendepå grunn av vitamin B12-mangel. Derfor behandling medintramuskulær cyanokobalamin 1000 mcg daglig varsatt i gang. Pasientens tilstand forbedret seg betydelig iettervirkningen av denne intervensjonen. Det er veldig viktig å skille mellom TMA ogpseudo-TMA syndrom for å unngå unødvendig plasmaferese,som har en dødelighet på 2,3% og en størrekomplikasjonsrate på 24% [14] .

 Differensieringen kan være utfordrende på grunn av overlappende kliniske egenskaper, men det er noen nyttige måter beskrevet i litteraturen. Den mest nyttige parameteren i differensieringen kan være antall retikulocytter [15]. Pasienter med pseudo-TMA hadde et gjennomsnittlig antall retikulocytter på 3% sammenlignet med 18% hos TTP-pasienter [9] . 

Bruken av ARI er mer nøyaktig;som den vurderer hematokrit og retikulocytt levetid [16].Hvis ARI er mindre enn 2, regnes det som lite passendeog indikerer en hypo-proliferativ anemi. Videre, denMCV kan være nyttig å skille mellom TTP ogpseudo-TMA. Både vitamin B12 mangelfull og TTPpasienter kan presentere seg med forhøyet MCV. I innstillingenav hemolytisk anemi, kan forhøyet MCV skyldeshøyt antall retikulocytter. Imidlertid makrocytose med MCV større enn 115 fL er nesten alltid assosiert medmegaloblastisk anemi som vitamin B12-mangel. I vårtilfelle, forhøyet MCV og lav absolutt retikulocyttindeks er mer konsistent med megaloblastisk anemi pgavitamin B12-mangel i stedet for TTP. Imidlertid 3 tilfellerav pseudo-TMA på grunn av vitamin B12-mangel har værtrapportert i litteraturen med normal MCV [5,17,18] . 

II tillegg har pasienter med TTP sannsynligvis LDH-nivåer mindre enn 2500 IE / L, mens høyere nivåer favoriserer vitaminB12-mangel [15,18].

4. Konklusjon Alvorlig vitamin B12-mangel kan være kliniskbilde som etterligner TMA-syndromer, noen ganger kalt"Pseudo-TMA". Pseudo-TMA er preget av ikke-immun hemolytisk anemi, trombocytopeni og schistocytter med upassende lavt antall retikulocytter. Pseudo-TMA kan behandles med vitamin B12-tilskudd, og dermed unngå unødvendig plasmaferese. Vi anbefalerscreening for vitamin B12-mangel hos pasienter medhypo-proliferativ makrocytisk anemi, trombocytopeniog schistocytter, spesielt hvis det ikke er bevis for sluttorganskader.

Referanser[1] Nagao, T. og M. Hirokawa, Diagnose og behandling avmakrocytiske anemier hos voksne. J Gen Fam Med, 2017. 18 (5):s. 200-204.[2] Andrès, E., et al., Pseudo-trombotisk mikroangiopati relatert tilkobalaminmangel. Am J Med, 2006. 119 (12): s. e3.[3] George, JN og CM Nester, Syndromes of ThromboticMikroangiopati. New England Journal of Medicine, 2014.371 (7): s. 654-666.[4] Langan, RC og AJ Goodbred, vitamin B12-mangel:Anerkjennelse og ledelse. Am Fam Physician, 2017. 96 (6): s.384-389.[5] Dalsania, CJ, et al., A sau i ulvsklær . Am J Med, 2008.121 (2): s. 107-9.[6] Acharya, U., et al., Hemolyse og hyperhomocysteinemia forårsaketved kobalaminmangel: tre saksrapporter og gjennomgang avlitteratur. Journal of hematology & oncology, 2008. 1: s. 26-26.[7] Hunt, A., D. Harrington og S. Robinson, vitamin B12-mangel.Bmj, 2014. 349: s. g5226.[8] Malek, A. og R. Nasnas, En uvanlig presentasjon avPseudotrombotisk mikroangiopati hos en pasient med autoimmunAtrofisk gastritt. Saksrapporter i hematologi, 2016. 2016: s.1087831.[9] Buess, CS, et al., Vitamin B12 Deficiency with PseudothromboticMikroangiopati og trombotisk trombocytopen purpura:Likheter og ulikheter. Kans J Med, 2020. 13: s. 46-48.[10] Ventura, P., et al., En rolle for økning av homocystein i hemolyseav megaloblastiske anemier på grunn av vitamin B (12) og folatmangel: resultater fra en in vitro-opplevelse. Biochim BiophysActa, 2004. 1739 (1): s. 33-42.[11] Van Hove, JL, et al., Cobalamin disorder Cbl-C presenting withsen trombotisk mikroangiopati. Am J Med Genet, 2002.111 (2): s. 195-201.[12] Li, A., et al., Ekstern validering av PLASMIC-poengsummen: en kliniskprediksjonsverktøy for trombotisk trombocytopen purpuradiagnose og behandling. J Thromb Haemost, 2018. 16 (1): s. 164-169.[13] Bendapudi, PK, et al., Derivation and external validation of thePLASMIC score for rask vurdering av voksne med trombotiskmikroangiopathies: en kohortstudie. Lancet Haematol, 2017. 4 (4):s. e157-e164.[14] Som, S., et al., Reduserende frekvens av plasmautvekslingkomplikasjoner hos pasienter behandlet for trombotisk trombocytopenipurpura-hemolytisk uremisk syndrom, 1996 til 2011. Transfusjon,2012. 52 (12): s. 2525-32; quiz 2524.[15] Walter, K., J. Vaughn og D. Martin, terapeutisk dilemma ibehandling av en pasient med det kliniske bildet av TTP ogalvorlig B12-mangel. BMC Hematol, 2015. 15: s. 16.[16] d'Onofrio, G., et al., Retikulocytter i hematologiske forstyrrelser.Clin Lab Haematol, 1996. 18 Suppl 1: s. 29-34.[17] Garderet, L., et al., Schizocytosis i perniciøs anemi som etterlignertrombotisk trombocytopen purpura. Am J Med, 2003. 114 (5):s. 423-5.[18] Vanoli, J., et al., Vitamin B12-mangelindusert pseudotrombotiskmikroangiopati uten makrocytose med akuttnyresvikt: en saksrapport. Journal of Medical Case Reports,2018. 12 (1): s. 296.© Forfatter (e) 2021. Denne artikkelen er en artikkel om åpen tilgang distribuert under vilkårene og betingelsene i Creative CommonsAttribution (CC BY) lisens (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

*Angiopati er betegnelsen som brukes for noen sykdom i blodårene. Dette er en fellesbetegnelse, med mer spesifikke begreper som brukes for å beskrive visse sykdommer og de områdene de påvirker. Det finnes mange forskjellige typer av angiopati, men de vanligste er cerebral amyloid, congophilic og diabetisk. Disse klassifiseres under de to stammer av mikroangiopati og makroangiopati, som gjelder for mindre og større fartøy, henholdsvis.

Mikroangiopati oppstår når veggene av kapillarene blir tykk og er svekket, noe som får dem til å lekke protein, blø ut, og bremse strømningen av blod. Denne type angiopati er en stor komplikasjon som ofte kan påvirke de med diabetes mellitus. Vanlige områder berørt av mikroangiopati inkludere blodårene i øynene. Dette kan noen ganger føre til blindhet hvis ikke tatt vare på riktig måte.

Makroangiopati, på den annen side forekommer når avsetninger av fett og blodpropper bygge seg opp i løpet av større blodkar, slik som arteriene. Disse avleiringene holde seg til veggene av blodkaret og derved blokkere strømmen av blod. Dette kan føre til koronar arterie, cerebrovaskulær og perifer vaskulær sykdom. I noen tilfeller kan det til og med føre til slag av hjertet eller hjerne eller blodpropp i bena.

Angiopati har også blitt rapportert som en bivirkning med noen medisiner. Medisiner som spenner fra prevensjon til anti-depressiva til migrenelettende medisin har oppført det som en sjelden, men alvorlig, bivirkning av bruk. Denne bivirkningen er vanligvis rapportert å forekomme i løpet av mindre enn 1% av brukerne. De som allerede arbeider med, eller har høy risiko for, er angiopati generelt bør snakke med sin lege om alternativer før de starter medisiner som kan forårsake denne bivirkningen.

Selvdiagnose av angiopati er vanligvis vanskelig og noen ganger umulig, og er vanligvis ikke å anbefale. Utvalget av mulige symptomer og bivirkninger som produseres av sykdommen, sammen med flere typer av sykdommen som mulig, vanligvis gjøre selvdiagnose farlig. Det er vanligvis anbefales at identifisering og behandling av angiopati overlates til en profesjonell. Behandling kan omfatte medisiner, og målet er å behandle symptomer, så det er ingen kjent effektiv middel for selve sykdommen.

Noen pasienter har høyere risiko for blodåresykdommer som makroangiopati og mikroangiopati. Pasienter med en familie historie av sykdommen eller de med diabetes er ofte vist på en jevnlig basis så symptomer kan fort bli gjenkjent. Angiografi kan brukes til å vise fartøyer i en hvilken som helst område av interesse og bekymring. Tidlig påvisning er vanligvis den beste metoden for behandling, da ubehandlede områder kan noen ganger utvikle mer alvorlige problemer.

  • Angiopati er en generell betegnelse for noen sykdom i blodårene.