B12 fra mat til kroppens celler

Abstrak

Vitamin B (12) (B (12); også kjent som kobalamin) er en medvirkende faktor i mange metabolske prosesser; mangel på dette vitaminet er assosiert med megaloblastisk anemi og forskjellige nevrologiskeforstyrrelser. I motsetning til mange prokaryoter klarer ikke mennesker og andre pattedyr å syntetisereB (12). I stedet har en sofistikert vei for spesifikt opptak og transport av dette molekyletutviklet seg. Svikt i den gastrointestinale delen av denne banen er den vanligste årsaken til ikke-diettindusert B (12) mangelsykdom.

 Imidlertid, selv om det er mindre hyppig, defekter prosessering og videre  trinn i transportveien er også kjent  skyldig i funksjonell B (12) mangel. Biokjemiske og genetiske tilnærminger har identifisert nye proteiner i transportveien B (12) - nå kjent for å involvere mer enn 15 genprodukter - avgrense den sammenhengende veien for B (12)  fra innkjøp av mat til kroppens celler. 

Noen av disse genproduktene er spesielt dedikert til B (12) transport, mens andre omfavner flere roller, som forklarer heterogeniteten i det kliniske bildet av de mange genetiske lidelsene som forårsaker B (12)mangel. Denne gjennomgangen beskriver grunnleggende og kliniske trekk ved denne flerstegsveien med vekt på gastrointestinal transport av B (12) og dens betydning i klinisk medisin.

Link


 Introduksjon 

Vitamin B12 (B12 [også kjent som kobalamin]; forkortelsen B12 dekker alle former for kobalaminer og ikke bare cyanokobalamin, som er vitamin B12) er et vannløselig molekyl som fungerer som et essensielt koenzym for to enzymer i menneskekroppen: cytoplasmatisk metioninsyntase, som katalyserer metylering av homocystein til metionin; og metylmalonylCoA mutase, som kata lyserer omdannelsen av metylmalonylCoA til succinyl CoA i mitokondrionen (figur 1). 

👉🏼Metioninsyntasereaksjonen, som også involverer folat (vitamin B9), er viktig for et høyt antall metyloverføringsreaksjoner og er derfor også indirekte involvert i nukleotidsyntese.

MetylmalonylCoA-mutasereaksjonene er involvert i fordøyelsen av forskjellige organiske forbindelser, inkludert forgrenede aminosyrer og oddchain-fettsyrer.

➡️ Over hele verden er moderat B12-mangel vanlig, spesielt i utviklingsland der individer har et lavt inntak av animalske produkter (den eneste vitaminkilden) .1 

➡️ Moderat B12-mangel er også vanlig blant eldre, noe som muligens skyldes aldersavhengige endringer i gastrisk epitel og manglende evne til effektivt å absorbere matbundet B12. 2

Alvorlig B12-mangel, som oftest oppstår som et resultat av manglende opptak av vitaminet, er en alvorlig sykdom kjennetegnet av megaloblastisk anemi og / eller nevrologiske lidelser; hvis de ikke behandles, kan disse lidelsene ➡️ føre til irreversibel skade og til slutt død 

En gang omtalt som "naturens vakreste cofactor i flere aktive og inaktive former (Figur 1) .5-10 Ettersom den komplekse 30-trinnsveien til B12-biosyntese er begrenset til visse prokaryoter, er mennesker helt avhengige av en diettkilde for vitaminet. 11

Det inntatte vitaminet går til terminale ileum for absorpsjon og via blodet distribueres det til alle kroppens celler. 

➡️ På grunn av effekten enterohepatisk sirkulasjon, samt gjenopptak i nyrene, holdes vitaminet i kroppen i lange perioder, og derfor kan et utilstrekkelig kostinntak vare i årevis hos voksne for å forårsake kliniske symptomer på mangel.

➡️ Derimot kan mangel oppstå mye raskere tidlig i livet og hos pasienter som ikke har kapasitet til å absorbere vitaminet. B12-mangel som ikke er forårsaket av utilstrekkelig diettforsyning, skyldes ofte autoimmun ødeleggelse av gastriske parietale celler (som fører til klassisk pernisiøs anemi), men mange andre ervervede eller genetiske tilstander kan også føre til mangel på vitamin, inkludert molekylære defekter i tarmabsorpsjonen maskineri (tabell 1 og 2). Absorpsjonen av B12 og den påfølgende fordelingen i kroppen medieres av

et komplekst sett med bærerproteiner, reseptorer og transportører, og det er nå mulig å beskrive en sammenhengende vei av B12 fra mat til kroppens celler. 

I denne gjennomgangen beskriver vi reisen  til  B12, sammen med lidelser som følge av molekylære defekter i disse transportveiene, med spesielt fokus på tarmopptaket av B12.

Institutt for biomedisin, Aarhus universitet, Ole Worms Allé 3, bygning 1170, 8000 Aarhus, Danmark (M. J. Nielsen, M. R. Rasmussen, C. B. F. Andersen, S. K. Moestrup). Institutt for klinisk biokjemi, Aarhus universitetssykehus, Norrebrogade, 8000 Århus, Danmark (E. Nexø). Korrespondanse til: S. K. Moestru

■ En sammenhengende vitamin B12 (B12) transportvei fra mat til kroppens celler er nå avgrenset; veien inkluderer en ABC-transportør for cellulær B12-utstrømning og en reseptor for opptak av B12-bundet transkobalamin

 ■ Mer enn 15 genprodukter er involvert i B12-transport og / eller prosessering; flere nye gener som koder for intracellulære proteiner (inkludert en potensiell lysosomal transportør av B12) har blitt identifisert 

■ Gastrointestinalt opptak av B12 er via cubam, komplekset av cubilin og amnionless 

■ Nye genetiske årsaker til B12-mangelsykdom er avklart; mange av de nye proteinene har blitt identifisert ved posisjonell kloning av genene som huser de sykdomsfremkallende mutasjonene 

■ Nye diagnostiske analyser for B12-mangel utvikles; plasmanivå av holo-transkobalamin er en lovende biomarkør i kombinasjon med eksisterende markører

Transport av B12 i ekstracellulære væsker er avhengig av tre homologe bærerproteiner: 

intrinsic factor, 

transkobalamin (også kjent som transkobalamin II), 

og haptokorrin (også kjent som Rprotein eller transkobalamin I). 

Disse proteinene har samme generelle strukturelle oppbygging, og hver bærer et enkelt B12-molekyl (figur 2). 12,13

Intrinsic factor har en avgjørende funksjon i å transportere B12 til den indre faktoren - B12-reseptoren, cubam, som finnes på enterocytter i ileum og er ansvarlig for absorpsjonen av vitaminet ved hjelp av reseptormediert endocytose.

Intinsic factor er også viktig for selve opptaksprosessen, da cubam bare gjenkjenner intrinsic factor - B12-komplekset og verken intrinsic faktor eller fri B12 alene.14,15 

Hos mennesker syntetiseres intrinsic factor og utskilles av parietale celler i magen, og bare små mengder har blitt påvist utenfor mage-tarmkanalen. 16 Dette bærerproteinet er høyt a RNH2 b O glykosylert, som, så vel som den spesifikke aminosyresekvensen, antas å beskytte den mot fordøyelsen av tarmenzymer.17 

Strukturelt har intrinsic faktor et todomen.12 En lignende bindingsmåte for B12 ved grensesnittet mellom to domener gjentas ikke bare for transkobalamin og haptokorrin, 13 men også i de B12-avhengige enzymene metioninsyntase 18 og metylmalonylCoA-mutase.19 

➡️ På grunn av den kritiske rollen til intrinsic faktor i B12-absorpsjon, fører mangel på dette proteinet (forårsaket av autoimmunangrep av parietale celler eller sjeldne medfødte syntese-feil) til alvorlig B12-avitaminose og klassisk pernisiøs anemi.20,21 

Intrisic factor ble oppdaget av Castle som den 'iboende faktor' som mangler hos pasienter som lider av pernisiøs anemi til tross for normal tilførsel av den 'ekstrinsiske faktoren' (det vil si B12) .22 

Sirkulerende transkobalamin har en viktig rolle i å transportere B12 absorbert i ileum til kroppens celler. 

👉🏼Betydningen av transkobalamin er åpenbar i det lille antall barn med medfødte feil ved transkobalaminsyntese. Det berørte barnet viser få symptomer ved fødselen, men i løpet av noen måneder utvikler det seg en alvorlig mangel, og hvis den ikke blir behandlet, fører den til livslang svikt på grunn av nevrologisk skade.23-27

Flere forskjellige typer mutasjoner som fører til mangel på transkobalamin har blitt identifisert , inkludert slettinger og mutasjoner som resulterer i feil RNA-redigering. 23-27

Haptokorrin er sterkt glykosylert og uttrykkes i mange, men ikke alle, pattedyr.28

er til stede i mange kroppsvæsker, inkludert spytt, brystmelk og plasma.29 I tillegg til å eskortere B12 nedover den øvre delen av mage-tarmkanalen (se nedenfor), binder haptokorrin også en betydelig mengde vitamin i plasma og morsmelk. Haptokorrin skiller seg fra intrinsic faktor og transkobalamin i sin evne til å binde ikke bare B12, men også de inaktive formene av vitaminet, de såkalte analogene til B12. I mange år forble opprinnelsen til B12 ana loger uløst. Cobanimid og seks andre typer analoger er blitt oppdaget i avføring, som indikerer produksjon av kolonmikrofloraen, selv om kolonabsorpsjonen av analogene ikke er vist. Studier har også vist at analoger er til stede i ledningsblod (Hardlei et al., Upubliserte data), og støtter derved ideen om at analoger dannes i kroppen. I tillegg skiller mønstrene til analoger i blod seg fra mønstrene som er observert i avføring.

Ettersom bare den transkobalaminbundne B12 i plasma, og ikke den fraksjonen som er bundet til haptokorrin, ser ut til å være tilgjengelig for kroppens celler, antas nivået av B12-bundet transkobalamin (holotranskobalamin) i plasma 

 å tjene som en indikator på den totale B12-statusen hos et individ.34

For tiden er måling av plasma-holo-transkobalaminnivåer ansett som et verdifullt supplement til gamle tester for diagnostisering av B12-mangel, for eksempel vurdering av total plasma B12 eller måling av metylmalonsyre og / eller homocystein, som begge akkumuleres hos berørte pasienter (ramme 1) .34-38 

Opptak av B12 i tarmen

👉🏼Under inntak av mat i øvre mage-tarmkanal blir B12 fanget av haptokorrin, og denne mekanismen antas å beskytte vitaminet mot hydrolyse av det sure miljøet i magen.39 

👉🏼I tolvfingertarmen nedbrytes haptokorrin av enzymer som utskilles fra bukspyttkjertelen, og det frigjorte vitaminet blir deretter bundet av intrinsic factor, som er resistent mot proteolytisk angrep av disse enzymene.17,39

👉🏼I terminal ileum absorberes intrinsic faktor - B12 av endocytose, som formidles av cubamreseptorkomplekset (figur 3) .14,15,40-44 

Cubam-komplekset består av to samarbeidende molekyler: cubilin (som er et perifert membranprotein som binder intrinsic factor - B12) og amnion mindre (AMN; et transmembrant, endocytisk protein). 460 kDa cubilin og 48 kDa AMN sameksprimeres i den apikale membranen av absorberende epitel som ileum, de proksimale tubuli i nyrene og den viscerale eggeplomme.41,44-48 

Cubilin kan grovt deles inn i tre regioner: en aminoterminal region som trimerer proteinet; åtte epidermale vekstfaktordomener; og 27 såkalte CUB-domener. 15,42 CUB-domener 5-8 kreves for egenfaktor-B12-binding, 49,50, mens de resterende CUB-modulene antas å omfatte bindingssteder for ytterligere cubilin-ligander identifisert i ikke-tarmvev som nyrene. 51-53 Den intracellulære regionen i AMN har to endocytiske motiver som formidler internalisering av reseptorkomplekset og dets bundne ligander.54

Identiteten og den fysiologiske betydningen av cubam er blitt konsolidert av biokjemiske studier som viser gjensidig avhengighet av cubilin og AMN for prosessering og folding av cubam-komplekset, 43,45,47,55-59, samt genetiske studier av Imerslund - Gräsbeck

syndrom (IGS), en sjelden, ungdomsforstyrrelse som fører til B12-mangel. 60,61 Pasienter som lider av denne tilstanden bærer mutasjoner i genene som koder for cubilin62 eller AMN.48

Videre er det samme syndromet beskrevet i en hund med en spontan AMN gendefekt.63 

I tillegg til megaloblastisk anemi og / eller nevrologiske symptomer, ledsages IGS ofte av uttalt B12-resistent proteinuri, noe som forklares med tilleggsfunksjonen til cubam i nyreabsorpsjonen av filtrerte proteiner som albumin, apolipo-protein AI og transferrin .51-53 

Pasienter med IGS, men som ikke har proteinuri, er kjent, og i noen tilfeller kan dette funnet forklares med mutasjoner som bare påvirker binding til faktor B12. Et eksempel på en slik mutasjon i CUBN-genet er den såkalte finske mutasjonen 1 (FM1), en missense-mutasjon som finnes i de fleste av de kjente IGS-tilfellene i Finland, og som er kjent for å forstyrre cubilinbinding til egenfaktor - B12.64

I disse tilfellene ligner det kliniske bildet på arvelig juvenil B12-mangel forårsaket av mutasjoner i genet som koder for egen faktor.21 Transport av B12 i cellen. Ved kubamediert internalisering av indre faktor - B12, nedbrytes den indre faktoren i lysosomet, som inneholder proteaser som kan angripe bærerproteinet (i motsetning til tarmproteasene).

Den frigjorte B12 krysser deretter den lysosomale membranen for å komme inn i cytoplasmaet, en prosess som sannsynligvis involverer proteinet LMBD1 (Figur 4) .65 I alle fall, ved hjelp av en kombinasjon av analyse over hele bredden og cDNA-transfeksjonsredningseksperimenter, Rutsch et al.65 har demonstrert at mutasjoner i genet som koder for LMBD1 er ansvarlige for den sjeldne cblF-defekten, en medfødt feil i B12-metabolismen som er preget av mangelfull lysosomal frigjøring av B12.66

Den påfølgende fangst av vitaminet i lysosomet hindrer dets bruk som koenzym for metioninsyntase og metylmalonylCoA-mutase. LMBD1 er et 61 kDa lipokalinreseptorlignende protein som er spådd å inneholde ni transmembrane helixer og har vist seg å lokalisere seg til den lysosomale membranen med Cterminus vendt mot cytoplasma.65 I samme studie ble transfeksjon av dyrkede cblF pasientfibroblaster med cDNA som koder for vildtype LMBD1 resulterte i en betydelig økning i syntesen av B12, som igjen ble reflektert i forbedret enzymatisk aktivitet av metioninsyntase og metylmalonylCoA-mutase. 

Til sammen støtter disse dataene hypotesen om at LMBD1 er involvert i lysosomal eksport av B12. 

👉🏼Nøyaktig hvordan B12 håndteres i cellen fra lysosomal utgangspunkt til bruk som koenzym eller eksport fra cellen er fremdeles stort sett ukjent. Imidlertid, som tidligere opplevd med andre aspekter av B12-veien og / eller metabolisme, synes den samarbeidseffekten av genetiske, biokjemiske og kliniske studier å utgjøre en plattform for å fylle ut mange av de manglende delene.

Følgelig er åtte gener som ligger til grunn medfødte feil i B12-metabolisme nå blitt karakterisert. Hvert av disse genene representerer en av de åtte kjente komplementeringsgruppene som har defekter i intracellulær

cyanokobalamin og dealkylering av alkylcobala minutter.69-72 Den bearbeidede B12 blir da sannsynligvis videreført til det cytosoliske kobalamin D-proteinet, 73-75, som er foreslått for å definere transporten med B12 til apometio ni-syntase i cytosol og apometylmalonylCoA mutase i mitokondrion. B12-fraksjonen som kommer inn i mitokondrionen blir modifisert av cobalamin B-proteinet for å generere den aktive kofaktoren 5'deoxyadeno sylcobalamin, som deretter brukes av methylmalonyl CoA mutase (MUT). I denne prosessen kan kobalamin A-proteinet ha en viktig rolle i å sikre at kofaktoren forblir i sin aktive, adenosylerte tilstand.

 B12 som er igjen i cytosolen ledes til det andre av de to B12-avhengige enzymene, metioninsyntase (kobalamin G-protein). Her antas kobalamin E-proteinet å katalysere generering av metylkobalamin, den aktive kofaktorformen som brukes av metioninsyntase.67

Utgang av B12 fra cellen 

Som et alternativ til å forbli inne i cellen for bruk som koenzym, eller muligens for lagring, kan B12 gå ut av cellen for å komme inn i blodet (eller ekstracellulær væske). Denne rollen er spesielt viktig i tarmen der epitelcellene leverer B12 til plasma. Multiresistensprotein 1 (MRP1) har blitt identifisert som en molekylær inngangsport for B12-eksport i disse cellene. 76 MRP1 (også kjent som ABCC1) er ~ 190 kDa i størrelse og tilhører ATPbinding-kassett (ABC) transportørfamilien som kobler ATP-hydrolyse til transport av stoffer mot en konsentrasjonsgradient.77 MRP1 er et multifunksjonelt protein og ble opprinnelig karakterisert som en transportør som var i stand til å eksportere forskjellige kreftmidler, og bidro dermed til resistens i noen kreftformer.78 Proteinet uttrykkes i basolaterale membraner av polariserte celler i tillegg til å være til stede i de fleste ikke-polariserte celler.77,79,80 Tidligere ble B12 antatt å la cellene være igjen kompleks med transkobalamin.81-83 Imidlertid en serie med eksperiment med mobileksport viste faktisk at B12 går ut fra dyrkede celler skjer ved transmembrantransport av vitaminet i sin 'fritt' (ikke-proteinbundne) form via MRP1.76

 Faktisk transport av vitaminet i sin frie form er også underforstått av det faktum at Schilling-testen for diagnose av mangelfull B12 absorpsjon bruker målingen av fri radioaktiv B12 i urinen (etter at radioaktiv B12 har blitt administrert oralt og all sirkulerende B12-binding proteiner har blitt mettet ved injeksjon av umerket 84 til støtte for en fysiologisk funksjon av MRP1 i 12 den epiteliale basolaterale utstrømningen av B12, Mrp1knockout mus har en redusert konsentrasjon av B12 i plasma, som så vel som i lever og nyre. I stedet vitamininnsamlingen mulater i ileum og tykktarm hos disse mus.76 Imidlertid mangel på Mrp1 fører bare til delvis inhibering av B12-utstrømning til plasma, og ingen morfologiske eller metabolske unormale itier blir observert i disse mus.76 På samme måte mutasjoner i MRP1 er ikke identifisert i genomene til B 12 mangelfulle pasienter med ennå ukjente metabolske defekter.85 

Denne observasjonen antyder eksistensen av en eller flere alternative B12-eksportveier som kan kompensere for tapet av Mrp1 i knockoutmus. Slike overflødige mekanismer for eksport kan utføres av andre MRP-familiemedlemmer da disse proteiner er kjent for å ha en bred substratoverlapping.86 Imidlertid klarte ikke en mobil B12-eksportanalyse76 å bevise B12-transport av de nærmeste MRP1-homologene, ABCC3, ABCC5 og ABCC6 , som er uttrykt i basolateral epitel (MR Rasmussen og SK Moestrup, upubliserte data). 

Cellulært opptak av B12 fra plasma Ved MRP1-utgang i blodet transporteres B12 av transkobalamin.87 B12 bundet av transkobalamin tas lett opp av leverceller og andre destinasjoner i kroppen av en endocytisk reseptor hvis identitet er blitt avslørt som det transmembrane CD320-proteinet, en ~ 58 kDa protein som, i likhet med megalin (se nedenfor), tilhører LDL-reseptorfamilien.88 Flere tidligere studier hadde beskrevet transkobalmin-B12-reseptoraktivitet, men klarte ikke å knytte denne aktiviteten til et protein med kjent primærstruktur.33,89- 91


yanokobalamin og dealkylering av alkylcobala minutter.69-72 Den bearbeidede B12 blir da sannsynligvis videreført til det cytosoliske kobalamin D-proteinet, 73-75, som er foreslått for å definere transporten med B12 til apometio ni-syntase i cytosol og apometylmalonylCoA mutase i mitokondrion. B12-fraksjonen som kommer inn i mitokondrionen blir modifisert av cobalamin B-proteinet for å generere den aktive kofaktoren 5'deoxyadeno sylcobalamin, som deretter brukes av methylmalonyl CoA mutase (MUT). I denne prosessen kan kobalamin A-proteinet ha en viktig rolle i å sikre at kofaktoren forblir i sin aktive, adenosylerte tilstand.

B12 som er igjen i cytosolen ledes til det andre av de to B12-avhengige enzymene, metioninsyntase (kobalamin G-protein). Her antas kobalamin E-proteinet å katalysere generering av metylkobalamin, den aktive kofaktorformen som brukes av metioninsyntase.67Reabsorpsjon i nyrene 

Opptak av B12 i nyrene regnes med nyrefiltrering og gjenopptak av transkobalamin - B12 av reseptoren megalin (figur 2), et 600 kDa LDL-reseptorfamilieprotein som ligger på den apikale membranen av proksimale tubuli-celler.100.102 Megalin har høy affinitet for transkobalamin og forhindrer urin tap av B12 som er tilstede i det renere glomerulære filtratet ved innvendig ising av vitaminet i kompleks med transkobalamin.100 En gang i nyrecellen er B12 enten bundet av B12-avhengige enzymer, lagret eller frigitt fra cellen.103 👉🏼På på grunnlag av funn fra dyreforsøk, ser det ut til at B12 akkumuleres i lysosomer i nyrene, og indikerer dermed en lagringsfunksjon for denne spesielle organellen.102.104

 Det gjenstår å avklare hvordan B12 kommer ut av nyretubuli via basolateral membran, som tilsynelatende ikke uttrykk MRP1.77,79,80 Interessant, megalin sameksprimeres med cubam i nyrene og i flere andre absorberende epitel, inkludert tarmen. Både megalin og cubam er klassifisert som multiligand-reseptorer, og før oppdagelsen av AMN-coreceptorfunksjonen ble det antatt megalin Boks 2 

|Kliniske symptomer på B12-mangel 

* Megaloblastisk anemi

  ■ Tretthet

 ■ Svimmelhet/Demyeliniserende sentralnervesykdom

 ■ Prikking eller nummenhet i fingre og tær og gang- / balanseproblemer

 ■ Irritabilitet, depresjon, dårlig hukommelse og fokus og konsentrasjonsproblemer

 ■ Psykiatriske lidelser inkludert demens, mani, psykose og personlighetsendringer

 ■ Optisk atrofi 

■ Gastrointestinal dysfunksjon

 ■ Glossitt 

■ Malabsorpsjon Infertilitet Vitiligo 

* Listen er ikke uttømmende, og ingen av symptomene er en forutsetning for diagnostisering av B12-mangel. være essensiell for den endocytiske aktiviteten til cubilin.14,42,105,106 Faktisk viser studier at megalin har en viktig generell funksjon i det endocytiske apparatet og i reguleringen av cubilin og / eller cubam-ekspresjon.107,108 Likevel har isolert uttrykk for proteinene nå demonstrert at cubam-komplekset kan fungere uavhengig av megalinuttrykk og omvendt. 43,54 

Konklusjoner 

👉🏼Intensiv forskning har identifisert et betydelig antall gener og proteiner involvert i transport av B12. På grunnlag av disse funnene er det nå mulig å avgrense B12-banen fra mat til kroppens celler. Denne kunnskapen forklarer og hjelper til med diagnosen hittil ukjente arvelige former for B12-mangelsykdom, som kan skyldes mangler i genene som er involvert i banen (tabell 1). Denne undersøkelsen om B12-transport i kroppen har også reist nye spørsmål. For eksempel er de eksakte funksjonene til mange av de intracellulære genproduktene som er viktige for B12-transport og metabolisme ukjent, og med 15-20% av alle tilfeller av recessiv arvelig B12 malabsorpsjon uforklarlig, kan 85 noen B12-regulerende proteiner fremdeles avvente identifisering. I motsetning til den detaljerte informasjonen om den ekstracellulære og transmembran-transporten av B12 i mage-tarmsystemet som beskrevet i denne oversikten, er det

 👉🏼fortsatt mye å lære om B12-transport i andre organer.

👉🏼Spesielt er B12-transportmekanismer i sentralnervesystemet (CNS) stort sett ukjente; i lys av de nevrologiske symptomene forårsaket av B12-mangel, 3 virker det veldig viktig å studere B12-transport her. 

👉🏼Selv om det for øyeblikket er helt spesativt, kan mange av proteinene som er beskrevet i denne gjennomgangen også utføre B12-transport i CNS og over blod-hjerne-barrieren. Det vil også være viktig å avgrense føtal-maternell B12-transport i morkaken, samt transport fra den ammende brystkjertelen til melk, ettersom begge disse systemene er essensielle i de aller første stadiene av livet. Det fortsatte søket etter B12-transporterende proteiner kan imidlertid være komplisert av redundans i transportveiene, slik det ser ut til å være tilfelle i cellulær B12-utstrømning.

👉🏼I en klinisk setting kan oppdagelsen av nye B12-transportører oversettes direkte til nye alternativer for genetisk testing og screening for de genetiske årsakene til funksjonell B12-mangel. 

👉🏼Videre kan diagnose av B12-mangel styres ved måling av den aktive plasmafraksjonen av transkobalamin (holo transkobalamin). 

👉🏼Denne nye markøren ser ut til å styrke diagnosen av funksjonell B12-mangel ytterligere, som i grense tilfeller kan være vanskelig å diagnostisere utelukkende basert på symptomer og resultater fra for tiden brukte laboratorietester (ramme 1 og 2) .109 Videre er den nylig utviklede analysen for overvåking av holotranskobalaminnivåer i plasma ved oral administrering av B1234,110 representerer et effektivt, indirekte verktøy for evaluering av intestinal B12-absorpsjon hos pasienter med mistenkt B12-malabsorpsjon. 

Denne diagnostiske analysen gir et moderne alternativ til Schilling-testen, som som nevnt er basert på oral administrering av radioaktivt materiale. Når det gjelder terapi, er utviklingen av rekombinant intrinsic faktor - B12 for oral administrering blitt foreslått111 som en erstatning for intramuskulære B12-injeksjoner (med et intervall på 1-3 måneder) eller megadoser av oral B12.112 Denne administrasjonsformen etterligner normal fysiologisk absorpsjon av B12 og unngår både ubehag ved injeksjoner og den potensielle, ennå ukjente risikoen forbundet med et daglig inntak på> 200 ganger den fysiologiske dosen av vitaminet. 

Legemiddelmåling via B12-transportveien har blitt undersøkt av flere grupper som en tilnærming for medisinsk behandling av kreft. Selv om en behandling ennå ikke har kommet til kliniske studier, er denne teknologien for tiden gjenstand for stor oppmerksomhet.113 Denne strategien for å målrette mot B12 som bruker kreftceller inkluderer direkte kobling av cellegift til B12 og kobling av det cytotoksiske saposinet til et antistoff som er målrettet mot CD320.114 

Avslutningsvis har forskning utført på grensesnittet mellom de grunnleggende mekanismene for B12-transport og kliniske utfordringer løfter for fremtidig diagnose og behandling av B12-mangelsykdommer.

 Kriterier

Gjennomgangen er basert på papers valgt under lesing og kunnskap om litteraturen om vitamin B12-transport. Vi søkte i PubMed-databasen ved å bruke følgende ord: "vitamin B12" og "kobalamin". Alle papirer ble anskaffet som fulltekstoppgaver via Aarhus Universitets bibliotekadgang. Videre ble papers identifisert ved å søke i referanselister over relevante skriftlige kilder.

NB! Dette dokumentet er automatisk oversatt, med de uregelmessigheter det medfører. Originalartiklen kan lastes opp fra linken under.