B1, B6 og B12 sikre doser?

26.12.2020

Oppdatering om sikkerhetsprofiler for vitamin B1, B6 og B12: En narrativ gjennomgang


Forfattere Calderon-Ospina CA , Nava-Mesa MO, Paez-Hurtado AM


Publisert 22. desember 2020 Volum 2020: 16 sider 1275-1288

DOI https://doi.org/10.2147/TCRM.S274122


Redaktør som godkjente publisering: Professor Garry Walsh





Sammendrag:

De nevrotropiske B-vitaminene B1 (tiamin), B6 ​​(pyridoksin) og B12 (kobalamin) er avgjørende for at nervesystemet fungerer korrekt. Mangler kan indusere nevrologiske lidelser som perifer nevropati (PN) og forekommer hovedsakelig i sårbare befolkninger (f.eks. Eldre, diabetikere, alkoholikere). Da epidemiologiske kohortestudier reiste sikkerhetsproblemer med vitamin B6 / B12-inntak som potensielt var forbundet med økt risiko for hoftebrudd (HF) og lungekreft (LC), undersøkte vi disse aspektene og utførte omfattende litteratursøk. Vi foreslår imidlertid at du ikke forsømmer faktiske høyrisikofaktorer (f.eks. Røyking i LC, høyere alder i HF) ved å fokusere på individuelle næringsstoffer, men å undersøke den komplekse interaksjonen mellom mange faktorer som er involvert i sykdomsutvikling. Fordi det garanterer fortsatt vurdering,Vi gir også en oppdatering om nevrotoksisitet assosiert med vitamin B6. Vi anser at nevrologiske bivirkninger på grunn av vitamin B6-inntak er sjeldne og bare forekommer ved høye daglige doser og / eller lengre behandlingsvarighet. Fordel / risiko-forholdet ved høydose behandling med nevrotropiske B-vitaminer i indikasjoner som PN anses derfor som fordelaktig, spesielt hvis doseringsanbefalinger følges og serumnivåene overvåkes.
Nøkkelord: nevrotropiske B-vitaminer, sikkerhet, tiamin, pyridoksin, kobalamin, nevrotoksisitet, hoftebrudd, lungekreft

Introduksjon

Nevrotropiske B-vitaminer er avgjørende for at nervesystemet fungerer som det skal. 1-3 Mangler som muligens kan føre til nevrologiske forstyrrelser, som perifer nevropati (PN), kan skyldes et ubalansert kosthold (redusert tilgjengelighet), men forekommer hovedsakelig i visse sårbare populasjoner (f.eks. Eldre, diabetikere, alkoholikere, dialysepasienter, pasienter med gastrointestinale sykdommer) på grunn av nedsatt absorpsjon / utnyttelse, akselerert bruk, økt tap 4-13 eller økt hydrolyse under inflammatoriske sykdommer. 14 I tillegg kan underskudd være relatert til kronisk bruk av flere brukte medisiner (f.eks. Omeprazol, metotreksat, metformin). 15-17Bruken av B-vitaminer, spesielt vitamin B1 (tiamin), B6 ​​(pyridoksin) og B12 (kobalamin), for behandling av PN, er veletablert over hele verden 18-24 og regnes vanligvis som trygg, selv med høye doser og i langsiktig. 19

I sjeldne tilfeller kan vitamin B12-administrering være assosiert med skadelige effekter på huden (f.eks. kviser). 25 Risikoen ser ut til å være høyere med hydroksokobalamin enn cyanokobalamin. Så langt rapporterte European Food Safety Authority (EFSA) hudreaksjoner hovedsakelig med høye parenterale doser (12x5 mg). 26 Forfatterne av en nylig saksrapportserie tilskrev kviserutbrudd hos en av pasientene til oral vitamin B12-administrering, men pasienten tok et multivitaminpreparat som inneholdt vitamin B1, B2, B6 og B12 (ingen doser spesifisert). 25 Kviser på grunn av vitamin B12-behandling forsvinner vanligvis helt etter avsluttet behandling. 26-29Bortsett fra hudreaksjoner, er kumulative bivirkninger av vitamin B12 høydose og langtidsbehandling ukjent. Flere randomiserte placebokontrollerte studier gir bevis på langvarig bruk av høydose vitamin B12 oralt i opptil 7 år uten å nevne tegn på overdosering eller rapportering av bivirkninger som er forskjellig fra placebo. 30-32

Lavt doseinntak av nevrotropiske B-vitaminer i henhold til anbefalt kosttilskudd (RDA) for å forhindre mangler i den sunne befolkningen er veletablert og anses generelt som trygt for langvarig bruk; 25 erdet sjelden noen ny sikkerhetsinformasjon tilgjengelig. I løpet av de siste årene har noen epidemiologiske kohortstudier imidlertid reist nye sikkerhetsproblemer med hensyn til B-vitaminer (spesielt vitamin B6 og B12) som er forbundet med økt risiko for hoftebrudd og lungekreft. 33 , 34 I tillegg garanterer nevrologiske bivirkninger (som ataksi og sensorisk nevropati) under langvarig / høydose behandling med vitamin B6 fortsatt vurdering som er verdig å bli oppdatert, selv om de er godt beskrevet og vanligvis reversible. 1 ,25 Derfor hadde vi som mål å utforske og oppdatere disse tre aspektene - nevrotoksisitet, risiko for hoftebrudd og risiko for lungekreft - i den nåværende narrative gjennomgangen ved hjelp av omfattende litteratursøk.

Metoder

Strategi for litteratursøk og -valg

Vi utførte systematiske litteratursøk i PubMed ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed ) og Cochrane ( https://www.cochrane.org/ ) etter engelskspråklige artikler med tilgjengelig fulltekst som hadde vært publisert til og med 2. oktober 2019 (hoftebrudd, lungekreft) eller 30. oktober 2019 (nevrotoksisitet). Søkeordene var kombinasjoner av "vitamin B1", "tiamin", "vitamin B6", "pyridoksin", "vitamin B12", "kobalamin", ELLER "B-vitaminer" OG "hoftebrudd" ELLER "lungekreft" også. som kombinasjoner av "vitamin B6" ELLER "pyridoksin" OG "nevrotoksisitet" ELLER "nevrotoksisk". Ytterligere artikler ble identifisert gjennom manuelle søk i Google Scholar og forfatterens egne filer. Figur 1viser litteratursøk og utvelgelsesstrategi. For å få en omfattende oversikt filtrerte vi ikke etter originale forskningsartikler og vurderte også anmeldelser, men inkluderte ikke anmeldelser i oversikten ( Tabell 1 - 3 ) som viser utvalgte originale artikler (randomiserte kontrollerte studier [RCTs], kohortstudier, case rapporter). For ikke å gå glipp av relevante, ikke riktig indekserte artikler i PubMed, filtrerte vi heller ikke etter "mennesker", selv om vi ekskluderte originale artikler om dyreforskning.

Tabell 1 Kjennetegn ved inkluderte studier og caserapporter om nevrotoksisitet av vitamin B6 Tabeller- se originalartikkel, link under.


Tabell 2 Kjennetegn ved inkluderte studier på en sammenheng mellom vitamin B6 og / eller B12-behandling og risiko for hoftebrudd


Tabell 3 Kjennetegn ved inkluderte studier på en sammenheng mellom vitamin B6 og / eller B12-behandling og lungekreftrisiko


Figur 1 Litteratursøk- og seleksjonsstrategi for følgende bivirkninger muligens assosiert med bruk av B-vitaminer: nevrotoksisitet (NT), hoftebrudd (HF) og lungekreft (LC). n = størrelsesnummer.


Nåværende bevis og diskusjon

Vitamin B1 og bivirkninger

Vi klarte ikke å identifisere relevante artikler for vitamin B1 (tiamin) angående de valgte sikkerhetsaspektene, og - så vidt vi vet - er det ingen rapporter om bivirkninger fra oralt tiaminforbruk av mat eller kosttilskudd. Doser av tiamin> 5 mg reduserer absorpsjonshastigheten, og overskuddet skilles ut i urinen. 25 I motsetning til den orale ruten, har parenteral bruk vært assosiert med flebitt og svært sjelden med overfølsomhetsreaksjoner som kløe, luftveisbesvær, kvalme, magesmerter og til og med anafylaktisk sjokk, som hovedsakelig er assosiert med administrasjonsveien (<2% ). 35-37

Vitamin B6 og nevrotoksisitet

Den nevrotoksiske effekten av ultrahøy dose vitamin B6 (1.000-7.000 mg / kg) har vært kjent siden 1940-tallet fra dyreforsøk. 25 Som gjennomgått av Rao et al, induserer 38 giftig eksponering for vitamin B6 primær skade på nervecellelegemer (nevronopati), muligens etterfulgt av nekrose, samt aksonal og myelin degenerasjon. Hvis skaden ikke er for avansert, kan nervene regenerere seg etter avsluttet behandling, noe som resulterer i klinisk forbedring eller oppløsning av symptomer. 38 Relevante originale artikler om nevrotoksisitet av vitamin B6 hos mennesker oppnådd ved våre søk inkluderte syv caserapporter / serier, en prospektiv studie og en case-control studie ( tabell 1 ). 39 -, 47 Hos halvparten var nevrotoksiske bivirkninger av vitamin B6 hovedsakelig på grunn av svært høye doser og / eller langvarig behandling og løst etter seponering av behandlingen. 39-41 Spesielt rapporterte tilfeller av klinisk nevropati oppstod i en tidsramme på 2-24 måneder, avhengig av administrert dose: etter 12 måneder eller lenger med doser på ≤ 2000 mg / dag, og etter mindre enn 12 måneder med doser> 2000 mg / dag. 39-46 Den første kliniske vurderingsstudien av pyridoksinindusert nevrotoksisitet hos mennesker av Schaumburg et al 47 inkluderte syv pasienter med alvorlig sensorisk nevropati i ekstremiteter etter å ha tatt 2000-6 000 mg / dag pyridoksin i 2-40 måneder. Fire av disse personene klarte ikke å gå. Alle symptomer, vurdert gjennom objektiv nevrologisk diagnose, forbedret etter seponering av medisiner. 47 En annen sakserierapport av Parry og Bredesen 46studerte 16 pasienter med nevropati (alle vurdert etter historie og undersøkelse, syv elektrofysiologisk bekreftede diagnoser, to surale nervebiopsier) etter å ha tatt 100-5 000 mg / dag pyridoksin i opptil 72 måneder. Pasienter med doser ≤500 mg / dag viste nevropati etter 23 måneder i gjennomsnitt, mens de som tok 5000 mg / dag utviklet symptomer i gjennomsnitt etter rundt 3 måneder. Derimot presenterte ingen av pasientene som tok 50 mg / dag i <6 måneder nevropati, men når inntaket oversteg 6 måneder, utviklet 20% symptomer. 46 Disse resultatene indikerer en sammenheng mellom nevropati og dose / varighet av vitamin B6-bruk, noe som tyder på at 50 mg / dag i <6 måneder er trygt. Som her, i publikasjonene som beskriver tilfeller med vedvarende symptomer etter seponering av vitamin B6 ( tabell 1 ),42-45 var det uklart om de nevrologiske symptomene bare skyldtes vitamin B6-behandling eller var favorisert av underliggende sykdommer eller samtidig medisinering. Studien fra Dalton og Dalton 41 fortjener spesiell oppmerksomhet fordi den vanligvis blir sitert når den potensielle nevrotoksisiteten til lave doser som 50 mg blir diskutert. 25 Studiedesignet har imidlertid ofte blitt kritisert, for eksempel av Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine (IOM), fordi nevrologiske symptomer ikke var tilstrekkelig detaljerte og faktiske doser kan ha blitt undervurdert på grunn av parallelt inntak av vitamintilskudd; studien virker således uegnet til å bestemme den øvre grensen. 35

Van Hunsel et al 42beskrev 90 antatte bivirkninger i form av nevropati rapportert til Nederland Pharmacovigilance Center mellom 1991 og 2017 som ble tilskrevet inntak av vitamin B6-tilskudd. I beskrivelsen av utvalgte saker nevnte de også svært få permanente saker. Imidlertid var årsakssammenhengen mellom vitamin B6-inntak og forekomst av bivirkninger ikke alltid klar, og viktige detaljer i mange tilfeller manglet (f.eks. Nøyaktig vitamin B6-mengde, nøyaktig produktsammensetning, faktisk inntak, serumnivåer, nevropati-utløsende predisponerende faktorer, kliniske undersøkelser). Videre, på grunn av manglende data om antall bivirkninger i forhold til antall supplementbrukere, kunne forfatterne ikke vurdere den faktiske risikoen for bivirkninger ved dosen som betraktet som maksimalt akseptabelt inntak (25 mg). 42

Vi konkluderer med at nevrologiske bivirkninger på grunn av vitamin B6 er sjeldne, vanligvis reversible og vanligvis opptrer etter å ha tatt høye daglige doser (> 500 mg / dag) og / eller lengre behandling (> 6 måneder).

Vitamin B6 og / eller B12 og risiko for hoftebrudd

I flere år har det blitt antydet at høye homocystein (Hcy) nivåer er assosiert med lavere bentetthet (BMD), og derved øker bruddrisikoen. 48 , 49 Det er også kjent at B-vitaminer som B12 og B6 har stor innvirkning på Hcy-metabolismen som koenzymer 3 og lavere Hcy-nivåer, 48 , 49 som fører til den logiske antagelsen om at tilstrekkelig høye vitamin B6 / B12-nivåer teoretisk kan hjelpe beskytt mot lav BMD eller brudd. 48 Selv om de fleste undersøkelser primært forsøkte å definere en positiv effekt av B-vitaminer, foreslår noen få nyere artikler en alternativ antagelse. 33 , 50Våre litteratursøk avslørte syv relevante studier på vitamin B6 og / eller B12 og risikoen for hoftebrudd: fire kohortestudier, en langsgående oppfølgingsstudie, en case-control studie og en sekundær analyse av data fra to RCTs ( tabell 2) ). 33 , - 50-56

Den nylige prospektive kohortestudien av Meyer et al 33 hevdet at et kombinert høyt inntak av vitamin B6 (≥35 mg / dag) og B12 (≥20 μg / dag) hos postmenopausale kvinner er assosiert med økt risiko for hoftebrudd og antyder at vitamin kosttilskudd bør brukes med forsiktighet. En mulig biologisk forklaring er at høye pyridoksindoser kan øke risikoen for å falle på grunn av nevrologiske symptomer, inkludert reversibel nevropati, ataksi og nedsatt muskeltonus, som nevnt tidligere. En annen forklaring kan være relatert til akselerert bentap indusert av vitamin B6 ved å motvirke østrogeners modulerende innflytelse på steroidreseptorer. 51Nåværende bruk av vitamin B6 var imidlertid ikke forbundet med økt bruddrisiko ved noen av de evaluerte dosene i studien (relativ risiko [RR] = 1,12 (95% konfidensintervall [CI] = 0,95-1,31)), 33 som antydet at den litt økte bruddrisikoen er snarere relatert til kronisk (> 2 år) enn dagens pyridoksinbruk. Denne studien 33 har imidlertid også mange begrensninger, inkludert design som en kohortstudie, egenrapportering av deltakere, høy alder av studiepopulasjonen, høy forvirrende skjevhet osv. I tillegg er informasjon kun tilgjengelig om vitamininntak, men ikke om blod / serum nivåer. 33 Det mangler også informasjon om årsaker til kosttilskudd. 33Siden de fleste kosttilskudd inneholder multivitaminer, er det sannsynlig at tilskudd av vitamin B6 og / eller B12 tas med vitamin D og kalsium. 48 Vi antar at multivitamintilskudd overveiende er foreskrevet til eller frivillig brukt av eldre med risiko for brudd, noe som betyr at bruk av tilskudd normalt er drevet av å være i fare. Vi tror også at mange andre faktorer (f.eks. Alder, kroppsmasseindeks, fysisk aktivitet, osteoporose) kan ha bidratt til forekomsten av hoftebrudd, og at dataene er utilstrekkelige til å gi bevis for en korrelasjon mellom vitamin B6-inntak og hoftebruddrisiko. . De fleste artiklene identifisert av oss ( tabell 2) bekrefter ikke denne sammenhengen, og flere studier fant til og med sammenhenger mellom høyere vitamin B6 og / eller B12-status og lavere risiko for hoftebrudd og / eller høyere BMD. 52-56 I samsvar med en nylig rapport om kombinerte data fra to RCTs, fant 50 Meyer et al 33 heller ingen sammenheng mellom vitamin B12 og økt bruddrisiko (RR = 1,25; 95% KI = 0,98-1,58).

Oppsummert kan det ikke antas at risikoen for hoftebrudd øker med vitamin B6 / B12 inntaksnivåer i seg selv, men at det er ganske modulert av et komplekst samspill mellom mange faktorer som kalsium eller D-vitamin eller metabolske og farmakologiske faktorer. Det ville være en feil etter vår mening å endre inntaksanbefalinger for (muligens ellers nødvendig) høyere vitamin B6 / B12 doser basert på konklusjoner som ikke tar tilstrekkelig hensyn til de komplekse prosessene.

Vitamin B6 og / eller B12 og risiko for lungekreft

Tanken om at B-vitaminer - på en eller annen måte - spiller en rolle i karsinogenese, er ikke ny. Faktisk, i en populasjonsbasert kohortestudie, var høyere plasmanivåer av kobalamin assosiert med høyere risiko for kreft. 57 På grunn av deres antioksidantegenskaper og deres betydelige deltakelse i en-karbonmetabolisme (OCM) og dermed reguleringen av DNA-metylering, er en innvirkning nesten ubestridelig (gjennomgått i Gruber 58 ). Men når vi diskuterer om B-vitaminer har kreftbeskyttende eller risikoøkende effekter, bør det fremheves at OCM og andre metabolske sykluser involvert i karsinogenese er svært komplekse prosesser, avhengig av en rekke sammenhengende faktorer. 58Likevel hevder flere ferske epidemiologiske studier en sammenheng mellom lungekreftrisiko og B-vitaminer. 34 , 59 Totalt identifiserte vi ni case-control studier, fire kohortstudier, en metaanalyse av 14 case-control studier og en analyse av kombinerte data fra to RCTs ( tabell 3 ) som omhandlet vitamin B6 og / eller B12. og lungekreft.

En av få studier som foreslår en sammenheng mellom B-vitaminer og lungekreftrisiko, ble publisert av Brasky et al 34 i 2017. Vitamins and Lifestyle (VITAL) -gruppen inkluderte 77118 personer i alderen 50-76 år fra USA og undersøkte sammenhengen mellom de lange bruk av supplerende B-vitaminer og risiko for lungekreft. 34I den 6-årige oppfølgingen oppstod i gjennomsnitt 808 lungekrefttilfeller. De ti år gjennomsnittlige daglige dosene fra individuelle og multivitamintilskudd så vel som blandinger ble retrospektivt dokumentert ved baseline ved selvvurderingsskjema. Når de forsøkte å etablere assosiasjoner, fant forfatterne langvarig bruk av høydose vitamin B6 (definert som> 20 mg / dag) eller B12 (definert som> 55 µg / dag) fra individuelle supplementskilder, men ikke multivitaminer, til være assosiert med en økning i lungekreftrisiko på 30-40% blant mannlige røykere. 34 Etter vår mening viser imidlertid studien ikke årsakssammenheng mellom B-vitamininntak og risiko for lungekreft og har betydelige begrensninger, som allerede påpekt av Obeid og Pietrzik. 60Ved gjennomgang av pasientegenskapene til VITAL-studien var 42% av lungekrefttilfellene ≥70 år, mens bare 19% av kontrollene tilhørte denne aldersgruppen. 34 Andelen røykere var nesten fire ganger høyere i tilfeller enn kontroller. 34 Denne ubalansen var enda tydeligere for røykingstiden: 71% av tilfellene av lungekreft hadde røkt i> 35 år mot 16% av kontrollene. På samme måte hadde 70% av tilfellene og bare 19% av kontrollene røkt> 25 pakkeår med sigaretter. 34 Endelig var KOLS-historien fem ganger hyppigere i tilfeller enn kontroller, 34 og det er velkjent at denne tilstanden øker risikoen for lungekreft - spesielt plateepitelkarsinom - med faktor fem. 61 , 62Fordi disse determinantene for lungekreft, som høy alder, sigarettrøyking og KOLS-historie, var mye mer utbredt i tilfeller enn kontroller, 34 er det mye mer sannsynlig at forfatterne estimerte effekten av disse velkjente risikofaktorene i stedet for effekten av B-vitaminer på dette utfallet. 34 , 60

Uten å måle serumnivåene over tid, startet Brasky et al 34 ut fra den forutsetningen at et selvrapportert inntak over RDA reflekterer forstyrret vitaminhomeostase, men selvrapporterte inntak bør ikke tas som surrogatmarkører for vitaminnivåer. Som nevnt tidligere er alder, røykestatus, røykingstid, røykintensitet, KOLS-historie og noen genetiske varianter velkjente risikofaktorer for lungekreft. 63 Det faktum at disse faktorene også var forbundet med vitaminbruk, vekker mistanken om at sammenhengen mellom vitamininntak og kreft skyldtes forvirring, til tross for forfatternes forsøk på å kompensere for det gjennom justering for kjente eller mistenkte risikofaktorer. Som Obeid og Pietrzik, 60vi anser en omvendt årsakssammenheng mer sannsynlig; dvs. å vite å ha en økt risiko (som hver røyker gjør) kan utløse sunnere atferd i andre områder av livet, inkludert å ta vitamintilskudd. Derfor tror vi ikke at VITAL-studien avdekket en årsakssammenheng mellom supplementinntak og lungekreft. Bortsett fra våre egne antagelser, motsier mange studier funnene fra et vitenskapelig punkt ( tabell 3). For eksempel rapporterte flere forfattere omvendt forhold mellom vitamin B6-nivå og lungekreftrisiko, 64-66 og Yang et al 67vurdere til og med en mulig beskyttende effekt av vitamin B6 i en systematisk gjennomgang og metaanalyse, inkludert 14 studier og> 8000 pasienter. Denne beskyttende effekten av vitamin B6 har også blitt beskrevet i gastrointestinalkreft, kreft i bukspyttkjertelen og brystkreft. 68-70

Samlet sett er det nåværende beviset fra (nesten utelukkende epidemiologiske) studier om et forhold mellom vitamin B6 og / eller B12-inntak og lungekreftrisiko ikke avgjørende. 34 , - 59 , - 64-67 , 80-89Resultatene fra Brasky et al 34 angående vitamin B6 og B12 bør tolkes med forsiktighet. Den potensielle rollen til B-vitaminer i kreftfremkallende kreft i lungekreft bør vurderes i en større sammenheng og vurdere den komplekse interaksjonen i OCM, folat syklus, etc., som vi mener krever ytterligere intensiv forskning. Imidlertid bør fokus fortsatt være på de faktiske høyrisikofaktorene som røyking, noe som øker risikoen mange ganger. 63

Ytterligere betraktninger: Generell morbidødelighet

Selv om kombinasjonen av vitamin B6 og B12 pluss vitamin B9 (folsyre) har blitt foreslått for å forhindre kardiovaskulære hendelser (vurderer sammenhengen mellom Hcy-nivåer og vaskulær risiko), 71 , 72 høye doser vitamin B6 (25 mg / dag), vitamin B12 (1 mg / dag) og vitamin B9 (2,5 mg / dag) resulterte i reduserte glomerulære filtreringshastigheter og økte vaskulære hendelser i en placebokontrollert studie hos pasienter med diabetisk nefropati. 73 Tilsvarende var høyere plasmanivåer av vitamin B12 assosiert med en høyere dødsrisiko i en kohort av hemodialysepasienter. 74 Den samme studien fant at lave serumfolatnivåer var relatert med samme høyere risiko for dødelighet av alle årsaker, 74viser at samlede bevis fortsatt er kontroversielle og at ingen endelige anbefalinger kan fastslås. Vi foreslår imidlertid at nivåer av B-vitaminer uansett kontinuerlig skal overvåkes for å nå tilstrekkelige nivåer hos pasienter med kronisk nyresykdom som trenger kosttilskudd. I motsetning til pasienter med nefropati, er frekvensen av bivirkninger hos pasienter med hjerte- og karsykdommer som bruker B-vitamintilskudd, lik placebo. 75

Interessant kan serum B12-nivåer i serum økes hos pasienter med hjertesvikt, uavhengig av vitamintilskudd. 76 Denne økningen kan tilskrives en subklinisk leverdysfunksjon (kardiohepatisk syndrom) som fører til frigjøring av vitamin B12 fra skadede leverceller og - paradoksalt nok - gir kliniske tegn på vitamin B12-mangel. 76

Til slutt rapporterte noen studier en sammenheng mellom høyere vitamin B12-nivåer i plasma og dødelighet hos eldre 77 og innlagte pasienter (uten vitamin B12-inntak). 78 En nylig langsgående kohortestudie viste også denne sammenhengen i en generell populasjon av tilsynelatende ikke-brukere av vitamin B12-tilskudd, 79 men forfatterne etablerte ikke en årsakssammenheng på grunn av gjenværende forvirrende faktorer. 79

Begrensninger

Denne anmeldelsen har flere begrensninger. For det første har vi begrenset denne gjennomgangen og den tilsvarende litteratursøkingen til forskjellige aktuelle sikkerhetsaspekter (dvs. nevrotoksisitet, risiko for hoftebrudd og risiko for lungekreft) og har ikke fullstendig fanget opp hele beviset fra de siste tiårene i andre områder. Våre litteratursøk kan derfor ha vært partisk av vår forkunnskap om de spesielt fremhevede epidemiologiske kohortstudiene. For det andre antar vi at, til tross for den utbredte bruken av B-vitaminer, gjenspeiler den vitenskapelige litteraturen ikke den kliniske virkeligheten. For eksempel er underrapportering av sikkerhetsspørsmål et vanlig problem, spesielt i land med mindre veletablerte helsesystemer. 90

Konklusjon

Høy dose bruk av nevrotropiske B-vitaminer som medisiner har vist seg nyttig i spesifikke indikasjoner som PN. Vi anser vitamin B1 som generelt trygt, med bivirkninger som er begrenset til parenteral administrering. Hvis doseringsanbefalinger, spesielt for vitamin B6, følges, anser vi også fordel-risikoforholdet som fordelaktig. Ideelt sett bør behandlingsvarigheten være <6 måneder og serumnivåene overvåkes under behandlingen. Dette hjelper ikke bare med å unngå de sjeldne tilfellene av overdose av vitamin B6 med potensielle nevrologiske bivirkninger, men også for å forhindre mulig underforsyning, som fremdeles kan oppstå ved malabsorpsjon til tross for høye doser. Å ta lave doser av neurotrope B-vitaminer for å forhindre mangler i den ellers sunne befolkningen er også godt etablert og kan betraktes som generelt sett trygt. Etter vår mening,en årsakssammenheng mellom vitamin B6 og / eller B12 inntaket og økt hoftebrudd eller lungekreftrisiko kan ikke vurderes for tiden. Vi foreslår heller ikke å fokusere på individuelle næringsstoffer, men å undersøke det komplekse samspillet mellom de utallige involverte metabolske prosessene i detalj og utvide den grunnleggende forskningen om utvikling av disse sykdommene på et biokjemisk nivå. Med tanke på den overveiende nyreutskillelsen av disse vitaminene og en potensielt økt risiko for uønskede resultater hos pasienter med diabetisk nefropati, anbefaler vi å overvåke B-vitaminnivået i denne pasientgruppen.men å undersøke det komplekse samspillet mellom de utallige involverte metabolske prosessene i detalj og utvide grunnleggende forskning om utvikling av disse sykdommene på et biokjemisk nivå. Med tanke på den overveiende nyreutskillelsen av disse vitaminene og en potensielt økt risiko for uønskede resultater hos pasienter med diabetisk nefropati, anbefaler vi å overvåke B-vitaminnivået i denne pasientgruppen.men å undersøke det komplekse samspillet mellom de utallige involverte metabolske prosessene i detalj og utvide grunnleggende forskning om utvikling av disse sykdommene på et biokjemisk nivå. Med tanke på den overveiende nyreutskillelsen av disse vitaminene og en potensielt økt risiko for uønskede resultater hos pasienter med diabetisk nefropati, anbefaler vi å overvåke B-vitaminnivået i denne pasientgruppen.

Anerkjennelser

Medisinsk skriveassistanse ble levert av Dittmann Medical Writing (Hamburg, Tyskland), arbeidet ble finansiert av P&G Health International.

Forfatterbidrag

Alle forfattere bidro vesentlig til oppfatning og design, innhenting av data eller analyse og tolkning av data; deltok i utformingen av artikkelen eller revidert den kritisk for viktig intellektuell innhold; ble enige om å sende inn dagens journal; ga endelig godkjenning av versjonen som skal publiseres; og godtar å være ansvarlig for alle aspekter av arbeidet.

Formidling

Arbeidet ble finansiert av P&G Health International. C. Calderon-Ospina har rådgivende aktiviteter for P&G Health International og rapporterer personlige gebyrer fra dem utenfor det innsendte arbeidet. Forfatterne rapporterer ingen andre potensielle interessekonflikter for dette arbeidet.

Referanser

1. Zempleni J, Suttie JW, Gregory JF III , Stover PJ. Håndbok for vitaminer . 5. red. CRC Press; 2013.

2. Bender DA. B-vitaminer i nervesystemet. Neurochem Int . 1984; 6 (3): 297-321. doi: 10.1016 / 0197-0186 (84) 90072-X

3. Calderon-Ospina CA, Nava-Mesa MO. B Vitaminer i nervesystemet: nåværende kunnskap om biokjemiske virkningsmåter og synergier av tiamin, pyridoksin og kobalamin. CNS Neurosci Ther . 2020; 26 (1): 5-13. doi: 10.1111 / cns.13207

4. Yoon SM. Mangel på mikronæringsstoffer i inflammatorisk tarmsykdom: trivielt eller avgjørende? Intest Res . 2016; 14 (2): 109-110. doi: 10.5217 / ir.2016.14.2.109

5. Filippi J, Al-Jaouni R, Wiroth JB, Hebuterne X, Schneider SM. Ernæringsmessige mangler hos pasienter med Crohns sykdom i remisjon. Inflamm Tarm Dis . 2006; 12 (3): 185-191. doi: 10.1097 / 01.MIB.0000206541.15963.c3

6. Cook CCH, Hallwood PM, Thomson AD. B-vitaminmangel og nevropsykiatriske syndromer ved alkoholmisbruk. Alkohol Alkohol . 1998; 33 (4): 317-336. doi: 10.1093 / oxfordjournals.alcalc.a008400

7. Adaikalakoteswari A, Rabbani N, Waspadji S, et al. Forstyrrelse av B-vitaminstatus hos personer med type 2-diabetes i Indonesia - kobling til nyrefunksjon, glykemisk kontroll og vaskulær betennelse. Diabetes Res Clin Pract . 2012; 95 (3): 415-424. doi: 10.1016 / j.diabres.2011.10.042

8. Nix WA, Zirwes R, Bangert V, et al. Vitamin B-status hos pasienter med diabetes mellitus type 2 med og uten begynnende nefropati. Diabetes Res Clin Pract . 2015; 107 (1): 157-165. doi: 10.1016 / j.diabres.2014.09.058

9. Kjeldby IK, Fosnes GS, Ligaarden SC, Farup PG. Vitamin B6-mangel og sykdommer hos eldre mennesker - en studie på sykehjem. BMC Geriatr . 2013; 13: 13. doi: 10.1186 / 1471-2318-13-13

10. Hung SC, Hung SH, Tarng DC, Yang WC, Chen TW, Huang TP. Tiaminmangel og uforklarlig encefalopati hos pasienter med hemodialyse og peritonealdialyse. Am J Kidney Dis . 2001; 38 (5): 941-947. doi: 10.1053 / ajkd.2001.28578

11. Obeid R, Jung J, Falk J, et al. Serum vitamin B12 gjenspeiler ikke vitamin B12 status hos pasienter med type 2 diabetes. Biochimie . 2013; 95 (5): 1056-1061. doi: 10.1016 / j.biochi.2012.10.028

12. Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Mangel på vitamin B12 (kobalamin) hos eldre pasienter. CMAJ . 2004; 171 (3): 251-259. doi: 10.1503 / cmaj.1031155

13. O'Keeffe ST. Tiaminmangel hos eldre mennesker. Aldring . 2000; 29 (2): 99-101. doi: 10.1093 / aldring / 29.2.99

14. Chiang EP, Smith DE, Selhub J, Dallal G, Wang YC, Roubenoff R. Betennelse forårsaker vevsspesifikk uttømming av vitamin B6. Leddgikt Res Ther . 2005; 7 (6): R1254 - R1262. doi: 10.1186 / ar1821

15. Ortiz-Guerrero G, Amador-Munoz D, Calderon-Ospina CA, Lopez-Fuentes D, Nava Mesa MO. Protonpumpehemmere og demens: fysiopatologiske mekanismer og kliniske konsekvenser. Neural Plast . 2018; 2018: 5257285. doi: 10.1155 / 2018/5257285

16. Kim J, Ahn CW, Fang S, Lee HS, Park JS. Sammenheng mellom metformindose og vitamin B12-mangel hos pasienter med type 2-diabetes. Medisin (Baltimore) . 2019; 98 (46): e17918. doi: 10.1097 / MD.0000000000017918

17. Dierkes J, Westphal S. Effekt av medikamenter på homocystein-konsentrasjoner. Semin Vasc Med . 2005; 5 (2): 124-139. doi: 10.1055 / s-2005-872398

18. Leder KA. Perifer nevropati: patogene mekanismer og alternative behandlinger. Altern Med Rev . 2006; 11 (4): 294-329.

19. Hakim M, Kurniani N, Pinzon RT, et al. Behandling av perifere nevropatisymptomer med en fast dosekombinasjon av høydose vitamin B1, B6 og B12: En 12-ukers prospektiv ikke-intervensjonell studie i Indonesia. Asiatisk J Med Sci . 2018; 9 (1): 32-40. doi: 10.3126 / ajms.v9i1.18510

20. Sriram K, Manzanares W, Joseph K. Thiamine i ernæringsterapi. Nutr Clin Pract . 2012; 27 (1): 41-50. doi: 10.1177 / 0884533611426149

21. Spinneker A, Sola R, Lemmen V, Castillo MJ, Pietrzik K, Gonzalez-Gross M. Vitamin B6 status, mangel og dens konsekvenser - en oversikt. Nutr Hosp . 2007; 22 (1): 7-24.

22. Kumar N. Nevrologiske aspekter av kobalamin (B12) mangel. Handb Clin Neurol . 2014; 120: 915-926. doi: 10.1016 / B978-0-7020-4087-0.00060-7

23. Stabler SP. Klinisk praksis. Vitamin B12-mangel. N Engl J Med . 2013; 368 (2): 149-160. doi: 10.1056 / NEJMcp1113996

24. Geller M, Oliveira L, Nigri R, et al. B Vitaminer for nevropati og nevropatisk smerte. Vitam Miner . 2017; 6: 2. doi: 10.4172 / 2376-1318.1000161

25. Veraldi S, Benardon S, Diani M, Barbareschi M. Akneiforme utbrudd forårsaket av vitamin B12: en rapport om fem tilfeller og gjennomgang av litteraturen. J Cosmet Dermatol . 2018; 17 (1): 112-115. doi: 10.1111 / jocd.12360

26. Tålelige øvre inntaksnivåer for vitaminer og mineraler. European Food Safety Authority; 2006.

27. Morales-Gutierrez J, Diaz-Cortes S, Montoya-Giraldo MA, Zuluaga AF. Toksisitet indusert av flere høye doser vitamin B12 under skadelig anemi-behandling: en saksrapport. Clin Toxicol (Phila) . 2020; 58: 129-131. doi: 10.1080 / 15563650.2019.1606432

28. Martinez de Espronceda Ezquerro I, Oscoz Jaime S, Yanguas Bayona JI. Vitamin B12-indusert kviser. Med Clin (Barc) . 2018; 151 (3): e15. doi: 10.1016 / j.medcli.2018.01.002

29. Balta I, Ozuguz P. Vitamin B12-indusert akneiform utbrudd. Cutan Ocul Toxicol . 2014; 33 (2): 94-95. doi: 10.3109 / 15569527.2013.808657

30. Okereke OI, Cook NR, Albert CM, Van Denburgh M, Buring JE, Manson JE. Effekt av langvarig tilskudd med folsyre og B-vitaminer på risikoen for depresjon hos eldre kvinner. Br J Psykiatri . 2015; 206 (4): 324-331. doi: 10.1192 / bjp.bp.114.148361

31. McMahon JA, Green TJ, Skeaff CM, Knight RG, Mann JI, Williams SM. En kontrollert studie av homocystein senking og kognitiv ytelse. N Engl J Med . 2006; 354 ​​(26): 2764-2772. doi: 10.1056 / NEJMoa054025

32. Jerneren F, Elshorbagy AK, Oulhaj A, Smith SM, Refsum H, Smith AD. Hjerneatrofi hos kognitivt svekkede eldre: viktigheten av langkjedede omega-3-fettsyrer og B-vitaminstatus i en randomisert kontrollert studie. Am J Clin Nutr . 2015; 102 (1): 215-221. doi: 10.3945 / ajcn.114.103283

33. Meyer HE, Willett WC, Fung TT, Holvik K, Feskanich D. Assosiasjon av høyt inntak av vitamin B6 og B12 fra mat og kosttilskudd med risiko for hoftebrudd blant postmenopausale kvinner i sykepleiernes helsestudie. JAMA Netw åpen . 2019; 2 (5): e193591. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2019.3591

34. Brasky TM, White E, Chen CL. Langvarig, supplerende, en-karbon metabolisme-relatert vitamin B-bruk i forhold til lungekreftrisiko i vitaminer og livsstil (VITAL) -kullet. J Clin Oncol . 2017; 35 (30): 3440-3448. doi: 10.1200 / JCO.2017.72.7735

35. Diettreferanseinntak for tiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folat, vitamin B12, pantotensyre, biotin og kolin. Institute of Medicine (US) faste komité for vitenskapelig evaluering av diettreferanseinntak og dets panel for folat, andre B-vitaminer og kolin. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998.

36. McLaughlin K, Joyal K, Lee S, et al. Sikkerhet ved intravenøs push-tiaminadministrasjon på et akademisk medisinsk senter. J Am Pharm Assoc . 2020: pii: S1544-3191 (19) 30544-8 . doi: 10.1016 / j.japh.2019.12.005.

37. Tjugum SL, Hedrick TL, Jean SJ, Heeney SA, Rohde KA, Campbell-Bright SL. Evaluering av sikkerheten ved intravenøs tiaminadministrasjon i et stort akademisk medisinsk senter. J Pharm Pract . 2019; 897190019872584. doi: 10.1177 / 0897190019872584

38. Rao DB, Jortner BS, Sills RC. Dyremodeller for perifer nevropati på grunn av miljøskadelige stoffer. ILAR J . 2014; 54 (3): 315-323. doi: 10.1093 / ilar / ilt058

39. Echaniz-Laguna A, Mourot-Cottet R, Noel E, Chanson JB. Regressiv pyridoksinindusert sensorisk nevronopati hos en pasient med homocystinuri. BMJ Sak Rep . 2018; 2018: pii: bcr-2018-225059 . doi: 10.1136 / bcr-2018-225059

40. Berger AR, Schaumburg HH, Schroeder C, Apfel S, Reynolds R. Doserespons, kystlinje og differensialfiber sårbarhet ved human toksisk nevropati: en prospektiv studie av pyridoksin nevrotoksisitet. Nevrologi . 1992; 42 (7): 1367-1370. doi: 10.1212 / wnl.42.7.1367

41. Dalton K, Dalton MJ. Kjennetegn ved pyridoksin overdose nevropati syndrom. Acta Neurol Scand . 1987; 76 (1): 8-11. doi: 10.1111 / j.1600-0404.1987.tb03536.x

42. van Hunsel F, van de Koppel S, van Puijenbroek E, Kant A. Vitamin B6 i helsetilskudd og nevropati: saksserievurdering av spontant rapporterte tilfeller. Drug Saf . 2018; 41 (9): 859-869. doi: 10.1007 / s40264-018-0664-0

43. Kulkantrakorn K. Pyridoksin-indusert sensorisk ataksisk nevronopati og nevropati: revidert. Neurol Sci . 2014; 35 (11): 1827-1830. doi: 10.1007 / s10072-014-1902-6

44. Mikalunas V, Fitzgerald K, Rubin H, McCarthy R, Craig RM. Unormale vitaminnivåer hos pasienter som får total parenteral ernæring hjemme. J Clin Gastroenterol . 2001; 33 (5): 393-396. doi: 10.1097 / 00004836-200111000-00010

45. Albin RL, Albers JW, Greenberg HS, et al. Akutt sensorisk nevropati-neuronopati fra overdose av pyridoksin. Nevrologi . 1987; 37 (11): 1729-1732. doi: 10.1212 / wnl.37.11.1729

46. Parry GJ, Bredesen DE. Sensorisk nevropati med lavdose pyridoksin. Nevrologi . 1985; 35 (10): 1466-1468. doi: 10.1212 / wnl.35.10.1466

47. Schaumburg H, Kaplan J, Windebank A, et al. Sensorisk nevropati fra pyridoksinmisbruk. Et nytt megavitaminsyndrom. N Engl J Med . 1983; 309 (8): 445-448. doi: 10.1056 / NEJM198308253090801

48. Fratoni V, Brandi ML. B-vitaminer, homocystein og beinhelse. Næringsstoffer . 2015; 7 (4): 2176-2192. doi: 10.3390 / nu7042176

49. Swart KMA, van Schoor NM, Lips P. Vitamin B12, folsyre og bein. Curr Osteoporos Rep . 2013; 11 (3): 213-218. doi: 10.1007 / s11914-013-0155-2

50. Garcia Lopez M, Bonaa KH, Ebbing M, et al. B Vitaminer og hoftebrudd: sekundære analyser og utvidet oppfølging av to store randomiserte kontrollerte studier. J Bone Miner Res . 2017; 32 (10): 1981-1989. doi: 10.1002 / jbmr.3189

51. Allgood VE, Cidlowski JA. Vitamin B6 modulerer transkripsjonsaktivering av flere medlemmer av steroidfamilien. J Biol Chem . 1992; 267 (6): 3819-3824.

52. Dai Z, Wang R, Ang LW, Yuan JM, Koh WP. Diett B-vitamininntak og risiko for hoftebrudd: Singapore Chinese Health Study. Osteoporos Int . 2013; 24 (7): 2049-2059. doi: 10.1007 / s00198-012-2233-1

53. McLean RR, Jacques PF, Selhub J, et al. Plasma B-vitaminer, homocystein, og deres forhold til bentap og hoftebrudd hos eldre menn og kvinner. J Clin Endocrinol Metab . 2008; 93 (6): 2206-2212. doi: 10.1210 / jc.2007-2710

54. Gjesdal CG, Vollset SE, Ueland PM, Refsum H, Meyer HE, Tell GS. Plasmahomocystein, folat og vitamin B 12 og risikoen for hoftebrudd: hordaland-homocysteinstudien. J Bone Miner Res . 2007; 22 (5): 747-756. doi: 10.1359 / jbmr.070210

55. Morris MS, Jacques PF, Selhub J. Forholdet mellom homocystein og B-vitamin statusindikatorer og beinmineraltetthet hos eldre amerikanere. Bein . 2005; 37 (2): 234-242. doi: 10.1016 / j.bone.2005.04.017

56. Lumbers M, New SA, Gibson S, Murphy MC. Ernæringsstatus hos eldre kvinnelige hoftebruddspasienter: sammenligning med en aldersmatchet hjemmeboende gruppe som går på dagsentre. Br J Nutr . 2001; 85 (6): 733-740. doi: 10.1079 / bjn2001350

57. Arendt JFB, Pedersen L, Nexo E, Sorensen HT. Forhøyede vitamin B12-nivåer i plasma som en markør for kreft: en populasjonsbasert kohortestudie. J Natl Cancer Inst . 2013; 105 (23): 1799-1805. doi: 10.1093 / jnci / djt315

58. Gruber BM. B-gruppe vitaminer: kjemoforebygging? Adv Clin Exp Med . 2016; 25 (3): 561-568. doi: 10.17219 / acem / 33847

59. Fanidi A, Carreras-Torres R, Larose TL, et al. Er høy vitamin B12-status en årsak til lungekreft? Int J kreft . 2019; 145 (6): 1499-1503. doi: 10.1002 / ijc.32033

60. Obeid R, Pietrzik K. Røyking, B-vitaminer og lungekreft: dilemmaet med kylling eller eggkausalitet. J Clin Oncol . 2018; 36 (6): 626-627. doi: 10.1200 / JCO.2017.75.9472

61. Durham AL, Adcock IM. Forholdet mellom KOLS og lungekreft. Lungekreft . 2015; 90 (2): 121-127. doi: 10.1016 / j.lungcan.2015.08.017

62. Young RP, Hopkins RJ. Kobling mellom KOLS og lungekreft. Respir Med . 2010; 104 (5): 758-759. doi: 10.1016 / j.rmed.2009.11.025

63. Gibbons DL, Byers LA, Kurie JM. Røyking, p53 mutasjon og lungekreft. Mol Cancer Res . 2014; 12 (1): 3-13. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-13-0539

64. Fanidi A, Muller DC, Yuan JM, et al. Sirkulerende folat, vitamin B6 og metionin i forhold til lungekreftrisiko i lungekreftkullkonsortiet (LC3). J Natl Cancer Inst . 2018; 110 (1): djx119. doi: 10.1093 / jnci / djx119

65. Johansson M, Relton C, Ueland PM, et al. Serum B-vitaminnivå og risiko for lungekreft. JAMA . 2010; 303 (23): 2377-2385. doi: 10.1001 / jama.2010.808

66. Hartman TJ, Woodson K, Stolzenberg-Solomon R, et al. Forening av B-vitaminene pyridoxal 5ʹ-fosfat (B (6)), B (12) og folat med lungekreftrisiko hos eldre menn. Er J Epidemiol . 2001; 153 (7): 688-694. doi: 10.1093 / aje / 153.7.688

67. Yang J, Li H, Deng H, Wang Z. Forening av metabolismerelaterte vitaminer med ett karbon (Folat, B6, B12), homocystein og metionin med risiko for lungekreft: systematisk gjennomgang og metaanalyse. Front Oncol . 2018; 8: 493. doi: 10.3389 / fonc.2018.00493

68. Gylling B, Myte R, Schneede J, et al. Risiko for vitamin B-6 og kolorektal kreft: en potensiell populasjonsbasert studie med tre forskjellige plasmamarkører med vitamin B-6-status. Am J Clin Nutr. 2017; 105 (4): 897-904. doi: 10.3945 / ajcn.116.139337

69. Huang JY, Butler LM, Midttun O, et al. Serum B6-vitamerer (pyridoksal 5ʹ-fosfat, pyridoksal og 4-pyridoksinsyre) og kreft i bukspyttkjertelen: to nestede case-control studier i asiatiske populasjoner. Kreft forårsaker kontroll . 2016; 27 (12): 1447-1456. doi: 10.1007 / s10552-016-0822-6

70. Wu W, Kang S, Zhang D. Assosiasjon av vitamin B6, vitamin B12 og metionin med risiko for brystkreft: en dose-respons metaanalyse. Br J kreft . 2013; 109 (7): 1926-1944. doi: 10.1038 / bjc.2013.438

71. Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, et al. Klinisk bruk og rasjonell behandling av homocystein, folsyre og B-vitaminer i kardiovaskulære og trombotiske sykdommer. Z Kardiol . 2004; 93 (6): 439-453. doi: 10.1007 / s00392-004-0075-3

72. Clarke R, Armitage J. Vitamintilskudd og kardiovaskulær risiko: gjennomgang av randomiserte studier av homocystein-senkende vitamintilskudd. Semin Thromb Hemost . 2000; 26 (3): 341-348. doi: 10.1055 / s-2000-8101

73. Hus AA, Eliasziw M, Cattran DC, et al. Effekt av B-vitaminbehandling på progresjon av diabetisk nefropati: en randomisert kontrollert studie. JAMA . 2010; 303 (16): 1603-1609. doi: 10.1001 / jama.2010.490

74. Soohoo M, Ahmadi SF, Qader H, et al. Assosiasjon av serum vitamin B12 og folat med dødelighet hos pasienter med hemodialyse. Nephrol Dial Transplant . 2017; 32 (6): 1024-1032. doi: 10.1093 / ndt / gfw090

75. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, et al. Dødelighet og kardiovaskulære hendelser hos pasienter behandlet med homocystein-senkende B-vitaminer etter koronar angiografi: en randomisert kontrollert studie. JAMA . 2008; 300 (7): 795-804. doi: 10.1001 / jama.300.7.795

76. Argan O, Ural D, Karauzum K, et al. Forhøyede nivåer av vitamin B12 ved kronisk stabil hjertesvikt: en markør for subklinisk leverskade og nedsatt prognose. Ther Clin Risk Manag . 2018; 14: 1067-1073. doi: 10.2147 / TCRM.S164200

77. Mendonca N, Jagger C, Granic A, et al. Forhøyet total homocystein hos alle deltakere og plasmakonsentrasjoner av vitamin B12 hos kvinner er assosiert med årsakssammenheng og kardiovaskulær dødelighet i de veldig gamle: Newcastle 85+ studien. J Gerontol a Biol Sci Med Sci . 2018; 73 (9): 1258-1264. doi: 10.1093 / gerona / gly035

78. Cappello S, Cereda E, Rondanelli M, et al. Forhøyede plasmakonsentrasjoner av vitamin B12 er uavhengige prediktorer for dødelighet på sykehus hos voksne pasienter med ernæringsmessig risiko. Næringsstoffer . 2017; 9: 1. doi: 10.3390 / nu9010001

79. Flores-Guerrero JL, Minovic I, Groothof D, et al. Forening av plasmakonsentrasjon av vitamin B12 med dødelighet av alle årsaker i den generelle befolkningen i Nederland. JAMA Netw åpen . 2020; 3 (1): e1919274. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2019.19274

80. Takata Y, Shu XO, Buchowski MS, et al. Matinntak av folat, folsyre og andre B-vitaminer med lungekreftrisiko i en befolkning med lav inntekt i det sørøstlige USA. Eur J Nutr . 2020; 59: 671-683. doi: 10.1007 / s00394-019-01934-5

81. Zuo H, Ueland PM, Midttun O, et al. Vitamin B6 katabolisme og lungekreftrisiko: resultater fra Lung Cancer Cohort Consortium (LC3). Ann Oncol . 2019; 30 (3): 478-485. doi: 10.1093 / annonc / mdz002

82. Zuo H, Ueland PM, Midttun O, et al. Resultater fra den europeiske potensielle undersøkelsen av kreft og ernæring knytter vitamin B6 katabolisme og lungekreftrisiko. Cancer Res . 2018; 78 (1): 302-308. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-1923

83. Zuo H, Ueland PM, Eussen SJPM, et al. Markører for vitamin B6-status og metabolisme som prediktorer for kreft i hendelsen: Hordaland Health Study. Int J kreft . 2015; 136 (12): 2932-2939. doi: 10.1002 / ijc.29345

84. Tastekin D, Erturk K, Bozbey HU, et al. Plasma homocystein, folat og vitamin B12 nivåer hos pasienter med lungekreft. Exp Oncol . 2015; 37 (3): 218-222. doi: 10.31768 / 2312-8852.2015.37 (3): 218-222

85. Baltar VT, Xun WW, Johansson M, et al. En strukturell ligningsmodelleringsmetode for å utforske rollen til B-vitaminer og immunmarkører i lungekreftrisiko. Eur J Epidemiol . 2013; 28 (8): 677-688. doi: 10.1007 / s10654-013-9793-z

86. Takata Y, Cai Q, Beeghly-Fadiel A, et al. Kost B-vitamin- og metionininntak og lungekreftrisiko blant kvinnelige røykere i Kina. Kreft forårsaker kontroll . 2012; 23 (12): 1965-1975. doi: 10.1007 / s10552-012-0074-z

87. Bassett JK, Hodge AM, engelsk DR, et al. Kostinntak av B-vitaminer og metionin og risiko for lungekreft. Eur J Clin Nutr . 2012; 66 (2): 182-187. doi: 10.1038 / ejcn.2011.157

88. Ebbing M, Bonaa KH, Nygard O, et al. Kreftforekomst og dødelighet etter behandling med folsyre og vitamin B12. JAMA . 2009; 302 (19): 2119-2126. doi: 10.1001 / jama.2009.1622

89. Tsao SM, Yin MC, Liu WH. Oksidant stress og B-vitaminstatus hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft. Nutr Cancer . 2007; 59 (1): 8-13. doi: 10.1080 / 01635580701365043

90. Aagaard L, Strandell J, Melskens L, Petersen PS, Holme Hansen E. Globale mønstre for bivirkninger over et tiår: analyser av spontane rapporter til VigiBase ™. Drug Saf . 2012; 35 (12): 1171-1182. doi: 10.1007 / BF03262002